L'acido grasso raro a catena dispari C19:0 combatte il diabete attivando un recettore metabolico chiave

Il diabete di tipo 2 (T2DM) colpisce centinaia di milioni di persone nel mondo, con l'obesità come principale fattore scatenante. Mentre gli acidi grassi saturi a catena pari, come l'acido palmitico, sono noti contributori alla disfunzione metabolica, gli acidi grassi a catena dispari (OCFA) sono emersi come potenziali protettori metabolici. Questo studio indaga l'OCFA acido nonadecanoico (C19:0), largamente inesplorato, e rivela un nuovo e sorprendente ruolo nell'omeostasi del glucosio.

Uno studio trasversale condotto su 19.387 partecipanti appartenenti alle popolazioni Han, Uigura e Kazaka nello Xinjiang, in Cina, ha identificato un paradosso metabolico: gli individui Kazaki presentavano tassi di obesità paragonabili a quelli degli Uiguri, ma una prevalenza di diabete e prediabete di gran lunga inferiore. La profilazione metabolomica degli acidi grassi liberi circolanti ha rivelato che i livelli di C19:0 erano significativamente più elevati negli individui Kazaki, sia nei sottogruppi normopeso che in quelli obesi, e che i livelli plasmatici di C19:0 correlavano inversamente con la glicemia a digiuno, il BMI, l'HOMA-IR e i marcatori lipidici — indicando una potenziale funzione metabolica protettiva.

In modelli murini di obesità indotta dalla dieta (DIO) e topi diabetici db/db, la supplementazione con C19:0 ha migliorato significativamente la tolleranza al glucosio e potenziato la sensibilità all'insulina. Dal punto di vista meccanicistico, il team ha utilizzato molecular docking, saggi di spostamento termico cellulare, esperimenti di mobilizzazione del calcio e saggi di accumulo di IP1 per dimostrare che il C19:0 è un agonista endogeno di GPR120 (un recettore noto per mediare gli effetti antinfiammatori e metabolici degli acidi grassi omega-3). Il C19:0 ha attivato la segnalazione dipendente da Gαq (non da Gαs o ERK), con un EC50 di 8,73 µM — una potenza paragonabile a quella dell'EPA. Gli esperimenti di knockout di GPR120 hanno confermato che i suoi benefici metabolici sono GPR120-dipendenti.

Lo studio ha inoltre tracciato il modo in cui l'organismo produce C19:0. È stato identificato che l'enzima 2-idrossiacil-CoA liasi (HACL1), che partecipa all'α-ossidazione perossisomiale, è direttamente coinvolto nella biosintesi del C19:0. L'espressione di HACL1 è controllata a livello trascrizionale dal recettore nucleare PPARα. Nell'obesità, l'elevato acido palmitico promuove il rilascio di miR548ab, che sopprime l'espressione e l'attività di PPARα, downregolando HACL1 e riducendo di conseguenza la produzione endogena di C19:0. Questo crea un circolo vizioso: l'obesità abbassa il C19:0, compromettendo la protezione metabolica mediata da GPR120 che il C19:0 altrimenti fornirebbe.

Questi risultati stabiliscono il C19:0 sia come biomarcatore che come mediatore funzionale della salute metabolica, rivelando l'asse completo: PA → miR548ab → soppressione di PPARα → riduzione di HACL1 → minore C19:0 → compromissione della segnalazione GPR120/Gαq → peggioramento della resistenza all'insulina. La scoperta apre potenziali percorsi terapeutici mirati alla produzione di C19:0 o all'attivazione di GPR120 nel T2DM correlato all'obesità.