L'eliminazione di FGF21 nel fegato migliora il controllo glicemico e preserva i telomeri nelle topi femmina anziane

Il fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21) è un ormone secreto dal fegato, fondamentale per l'omeostasi metabolica, eppure la maggior parte delle ricerche è stata condotta su modelli maschili. Questo studio ha affrontato specificamente la fisiologia delle femmine anziane, colmando una lacuna significativa, dato che le femmine mostrano risposte metaboliche distinte al digiuno, alla restrizione proteica e alla restrizione calorica, e che i livelli di FGF21 fluttuano in funzione di stati fisiologici propri delle donne, come la gravidanza.

Utilizzando un modello murino con knockout di FGF21 specifico per gli epatociti (FKO), i ricercatori hanno studiato topi femmina e maschio di 12 mesi per valutare le conseguenze a lungo termine della delezione epatica di FGF21 per tutta la durata della vita. Le femmine FKO—ma non i maschi—presentavano un peso corporeo significativamente inferiore e una marcata miglioramento della tolleranza al glucosio nei test di tolleranza orale al glucosio, nonostante livelli circolanti di FGF21 invariati, il che suggerisce che fonti extra-epatiche compensino a livello sistemico. Il peso assoluto del fegato era inferiore nelle femmine FKO, ma si normalizzava rispetto al peso corporeo, indicando una variazione proporzionale piuttosto che un'atrofia specifica dell'organo.

A livello di espressione genica, la RT-qPCR ha rivelato una forte riduzione dell'espressione dei geni della lipogenesi de novo—Srebp1c, Fasn e Scd1—nei fegati FKO, insieme all'aumento dell'espressione dei marcatori di captazione degli acidi grassi (Cd36) e di β-ossidazione mitocondriale (Cpt1a). Il contenuto epatico di trigliceridi è rimasto invariato e l'adiponectina sierica era inferiore nelle femmine FKO. Questi cambiamenti suggeriscono uno spostamento nel flusso lipidico epatico piuttosto che una riduzione netta del grasso, indicando un'alterata ripartizione tra sintesi e ossidazione lipidica.

Un risultato particolarmente rilevante è stato il mantenimento della lunghezza dei telomeri sia nel fegato che nel tessuto adiposo delle femmine FKO, un indicatore di invecchiamento cellulare migliorato e di riduzione dello stress replicativo. L'analisi trascrittomica ha corroborato questo dato, mostrando una marcata riduzione dell'espressione dei geni coinvolti nell'organizzazione del citoscheletro, nell'attivazione immunitaria e nella fibrosi epatica—vie pro-invecchiamento e pro-infiammatorie canoniche. Tra i geni più significativamente sottoregolati figurava Chrna4, che codifica una subunità del recettore nicotinico dell'acetilcolina espressa negli epatociti, precedentemente implicata nella protezione contro la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), collocandolo come potenziale nuovo mediatore delle azioni epatiche di FGF21.

Questi risultati suggeriscono complessivamente che l'FGF21 epatico, anziché essere puramente protettivo nell'invecchiamento delle femmine, possa paradossalmente promuovere la segnalazione pro-infiammatoria e fibrotica, e che la sua delezione sembri reindirizzare il metabolismo epatico in una direzione più favorevole alla salute. La specificità sessuale di questi risultati sottolinea l'urgente necessità di includere soggetti femminili nella ricerca su FGF21 e mette in discussione l'assunzione che le strategie di supplementazione con FGF21 si traducano in modo equivalente tra i sessi.