L'ormone epatico FGF21 guida il desiderio di proteine dopo il digiuno, non il digiuno stesso

Il digiuno attiva un programma metabolico coordinato che sposta l'organismo dalla combustione del glucosio alla mobilitazione degli acidi grassi e alla produzione di corpi chetonici. Il fegato svolge un ruolo centrale di coordinamento, e tra i geni epatici più fortemente indotti durante il digiuno vi è <i>Fgf21</i>, che codifica l'epachina FGF21. Per quasi due decenni, FGF21 è stato considerato un regolatore principale della risposta al digiuno, con studi farmacologici che dimostrano come promuova la chetogenesi, l'ossidazione degli acidi grassi e l'omeostasi del glucosio. Tuttavia, la maggior parte delle evidenze precedenti proveniva da modelli di knockout totale di FGF21 o da studi di sovraespressione sovrafisiologica, lasciando poco compreso il ruolo specifico dell'FGF21 derivato dagli epatociti nelle normali condizioni di digiuno.

Per colmare questa lacuna, gli autori hanno generato topi con delezione specifica degli epatociti di <i>Fgf21</i> e li hanno sottoposti a protocolli di digiuno controllato. Hanno eseguito una profilazione trascrittomica e metabolomica completa su fegato, tessuto adiposo bianco (WAT) e tessuto adiposo bruno (BAT), insieme alla misurazione dei principali parametri metabolici, tra cui glicemia, corpi chetonici circolanti e marcatori di lipolisi del tessuto adiposo.

Il risultato principale è stato sorprendente nella sua negatività: la perdita dell'FGF21 degli epatociti ha avuto un impatto minimo su qualsiasi adattamento metabolico classico al digiuno. L'ipoglicemia indotta dal digiuno, la produzione di corpi chetonici, la lipolisi del tessuto adiposo e la prevista riprogrammazione dell'espressione genica epatica — incluse le risposte trascrizionali mediate da PPARα — erano tutte preservate nei topi knockout di <i>Fgf21</i> specifici del fegato. Il trascrittoma e il metaboloma indotti dal digiuno nel fegato, nel WAT e nel BAT erano in gran parte indistinguibili tra gli animali knockout e quelli di controllo. Ciò dimostra con forza che l'FGF21 degli epatociti è dispensabile per le risposte metaboliche fondamentali alla privazione di cibo.

Al contrario, quando agli animali veniva offerto l'accesso a diete con macronutrienti separati dopo un periodo di digiuno, i topi knockout di <i>Fgf21</i> specifici del fegato mostravano una preferenza notevolmente ridotta per gli alimenti ricchi di proteine rispetto ai controlli. Ciò rivela che l'FGF21 derivato dal fegato funziona come un segnale endocrino post-digiuno che promuove l'appetito per le proteine — un ruolo concettualmente distinto dalla sua presunta funzione durante il digiuno stesso. Il risultato è in linea con i ruoli noti dell'FGF21 nella preferenza dei macronutrienti in altri contesti dietetici, inclusa la restrizione proteica, ma colloca ora questa funzione specificamente nella finestra di rialimentazione successiva alla deplezione energetica.

Questi risultati ridefiniscono in modo fondamentale la biologia dell'FGF21 degli epatociti. Anziché agire come ormone dell'inedia che coordina la risposta metabolica all'assenza di cibo, l'FGF21 derivato dal fegato sembra agire come un segnale di selezione dei nutrienti dopo la fine del digiuno — orientando l'organismo verso le proteine per reintegrare la massa magra e supportare il recupero. Questa distinzione ha implicazioni importanti per il targeting terapeutico dell'FGF21 nelle malattie metaboliche, poiché analoghi farmacologici sono in fase di sviluppo clinico per condizioni tra cui la NASH e l'obesità.