Dapansutrile, un inibitore orale di NLRP3, mostra un ampio potenziale antinfiammatorio, dalla gotta all'invecchiamento

L'infiammazione cronica di basso grado è alla base di molte malattie legate all'età, eppure gli attuali farmaci antinfiammatori come i FANS comportano rischi cardiovascolari, renali e cerebrali. L'inflammasoma NLRP3, che guida la maturazione di IL-1β e IL-18, è un bersaglio di primo piano. MCC950, l'inibitore più noto, è stato limitato da una possibile tossicità epatica. Dapansutrile (OLT1177) è un composto orale β-sulfonil nitrile proposto come alternativa meglio tollerata.

Questa revisione narrativa sintetizza la letteratura preclinica e clinica su dapansutrile. Dal punto di vista del meccanismo, si lega al dominio NACHT di NLRP3, sopprimendone l'attività ATPasica e l'oligomerizzazione. Riduce il legame di NLRP3 con ASC e caspasi-1 senza influenzare gli inflammasomi AIM2 o NLRC4 e senza alterare segnali a monte come l'efflusso di K+. Limita inoltre l'infiltrazione di neutrofili, linfociti T e mastociti, inibisce il clivaggio di GSDMD mediato dalla caspasi-1 (piroptosi) e riduce le ROS e la fosforilazione di STAT3.

Nella gotta, lo studio di fase 2a (29 pazienti per protocollo, 100-2000 mg/die) ha mostrato riduzioni del dolore nell'articolazione bersaglio dell'82-89% entro il giorno 7, con significative riduzioni di IL-6. IL-1β ha mostrato una tendenza alla diminuzione, ma non significativa, e IL-6 è stata utilizzata come indicatore indiretto. Nei pazienti con HFrEF, 14 giorni di trattamento hanno aumentato la LVEF dal 31,5% al 36,5% e prolungato il tempo di esercizio di 46 secondi. Gli studi sui topi hanno mostrato un'area di infarto inferiore del 71% dopo ischemia-riperfusione e una riserva contrattile preservata dopo infarto miocardico. Nei topi APP/PS1 con malattia di Alzheimer alimentati con OLT1177 per tre mesi, i deficit cognitivi sono stati invertiti e il carico di placche è risultato inferiore. Nei modelli di Parkinson ha attraversato la barriera ematoencefalica, potenziato l'autofagia microgliale e protetto i neuroni dopaminergici. In combinazione con lonafarnib, ha prolungato la sopravvivenza nei topi con progeria e ridotto i marcatori di senescenza e SASP. Insieme alla terapia anti-PD-1, ha potenziato l'attività dei linfociti T CD8+ e il controllo del tumore nei topi. Ulteriori benefici sono stati riportati nei modelli di osteoartrite, parodontite, colite, danno epatico ed EAE.

Nel complesso, questi risultati suggeriscono un antinfiammatorio selettivo, versatile e attivo per via orale, con un profilo di sicurezza favorevole e un potenziale per regimi di combinazione, anche con l'abbinamento di farmaci guidato dall'IA. La revisione sottolinea la necessità di una migliore somministrazione al sistema nervoso centrale.

I limiti sono sostanziali. La maggior parte delle evidenze proviene da modelli nei roditori e i dati sull'uomo si limitano a studi di fase iniziale, piccoli e di breve durata. Alcuni modelli murini potrebbero non riflettere la malattia cronica, l'efficacia nell'Alzheimer avanzato è sconosciuta e gli effetti su altri membri della famiglia NLRP o sulla pirina non sono chiari. La revisione è narrativa e non sistematica, quindi è possibile un bias di selezione.