Uno Screening CRISPR Scopre un Gene che Blocca i Virus Zika e Dengue

Gli Orthoflavivirus — una famiglia che comprende i virus Zika, dengue, dell'encefalite giapponese e del Nilo occidentale — infettano collettivamente centinaia di milioni di persone ogni anno, causando condizioni che vanno dalla febbre lieve a gravi malattie neurologiche e anomalie fetali. Nonostante il loro impatto globale, le opzioni antivirali restano limitate, rendendo la ricerca di meccanismi di difesa dell'ospite una priorità scientifica.

Per individuare nuovi bersagli antivirali, i ricercatori hanno condotto uno screen di attivazione CRISPR su scala genomica — un metodo che attiva sistematicamente i singoli geni dell'intero genoma umano per identificare quelli in grado di bloccare l'infezione virale. Questo approccio non orientato ha identificato SPART (Spartin/SPG20), un gene precedentemente associato a una rara sindrome ereditaria di paraplegia spastica, come fattore di restrizione pan-ortoflavivirus capace di inibire il virus Zika e i virus correlati.

Dal punto di vista meccanicistico, SPART blocca la replicazione virale interagendo con l'attività endosomiale di ITCH, una E3-ubiquitina ligasi, e perturbandola. ITCH normalmente ubiquitina la proteina del capside del virus Zika, un passaggio che innesca il disassemblamento virale — il processo attraverso cui il virus perde il proprio involucro proteico per rilasciare il materiale genetico e avviare la replicazione. Neutralizzando la localizzazione di ITCH, SPART blocca efficacemente questa fase precoce della replicazione.

Gli esperimenti in vivo hanno confermato questi risultati. I topi privi di SPART (Spg20-/-) hanno mostrato cariche virali materne e fetali più elevate durante l'infezione da Zika e anomalie dello sviluppo fetale più gravi. Al contrario, i topi privi di ITCH erano protetti, con una riduzione della carica virale. Questi fenotipi opposti si sono confermati anche quando gli animali sono stati esposti ad altri Orthoflavivirus, suggerendo che la via molecolare è ampiamente rilevante.

L'identificazione di SPART come fattore di restrizione ad ampio spettro apre una potenziale strada per lo sviluppo di farmaci antivirali che prendano di mira l'asse SPART-ITCH-capside. Tra i limiti vi sono la dipendenza da modelli murini e la disponibilità del solo abstract, che impedisce un esame metodologico completo.