I farmaci comuni non antibiotici sabotano i batteri intestinali che bloccano le infezioni pericolose

Il microbiota intestinale costituisce una barriera critica contro le infezioni intestinali attraverso un processo denominato resistenza alla colonizzazione: i batteri commensali superano in competizione i patogeni per nutrienti e spazio, stimolando al contempo le difese immunitarie dell'ospite. Gli antibiotici sono noti perturbatori di questa barriera, ma fino ad ora l'impatto della classe di farmaci non antibiotici — consumata in misura di gran lunga maggiore — è rimasto in larga parte inesplorato.

Questo studio, pubblicato su Nature, ha esaminato sistematicamente se i farmaci non antibiotici compromettano la resistenza alla colonizzazione da parte di enteropagogeni. I ricercatori hanno dapprima sottoposto 1.197 farmaci approvati dalla FDA a screening nei confronti di cinque Gammaproteobatteri patogeni, confrontando i risultati con dati pubblicati in precedenza su 43 commensali intestinali. Mentre gli antibiotici inibivano entrambi i gruppi in egual misura, i commensali risultavano inibiti da circa tre volte più farmaci non antibiotici rispetto ai patogeni (mediana 53 vs. 17 farmaci). La resistenza dei patogeni è stata attribuita alla loro selettiva membrana esterna, all'elevato contenuto di geni codificanti pompe di efflusso e ai meccanismi di resistenza agli antibiotici — vulnerabilità in larga parte assenti in molti commensali.

Il gruppo di ricerca ha sviluppato un innovativo saggio di sfida ad alto rendimento in vitro utilizzando una comunità sintetica definita di 20 membri (Com20), validata rispetto a dati ottenuti in topi gnotobiotici. Le comunità trattate con i farmaci venivano sottoposte a sfida con S. Typhimurium bioluminescente, consentendo una rapida quantificazione della crescita del patogeno. Dei 53 farmaci testati, 15 (28%) hanno promosso in modo significativo l'espansione di S. Tm. I principali fattori determinanti includevano la riduzione della biomassa totale della comunità, l'eliminazione selettiva di competitori nutrizionali come le specie Bacteroides ed Enterococcus, e la liberazione di nicchie metaboliche. Risultati analoghi sono stati ottenuti con comunità microbiche complesse derivate da feci di donatori umani e per altri enteropagogeni, tra cui Shigella flexneri e Vibrio cholerae.

Nei modelli di colonizzazione murina, i farmaci identificati come perturbatori in vitro — tra cui l'antistaminico terfenadine, l'antipsicotico thioridazine e l'antimicotico clotrimazole — hanno aumentato significativamente il carico intestinale di S. Tm. Il terfenadine in particolare ha accelerato l'insorgenza della malattia e amplificato l'infiammazione intestinale, collegando la perturbazione del microbioma indotta dal farmaco a esiti infettivi clinicamente rilevanti. Le analisi meccanicistiche hanno rivelato che gli effetti dei farmaci sulla resistenza alla colonizzazione coinvolgevano una combinazione di inibizione diretta dei commensali e alterazioni della competizione metabolica, in particolare riguardo all'utilizzo delle fonti di carbonio.

Le implicazioni dello studio sono sostanziali: milioni di persone in tutto il mondo assumono quotidianamente farmaci non antibiotici appartenenti a diverse classi terapeutiche (antistaminici, antipsicotici, antimicotici, inibitori della pompa protonica e altri), e questa ricerca identifica tali farmaci come fattori finora trascurati nel rischio di infezioni enteriche. Gli autori chiedono una revisione dei quadri normativi per la sicurezza dei farmaci, affinché la suscettibilità alle infezioni mediata dal microbioma venga inclusa tra gli esiti da valutare.