Il caos del genoma tumorale decifrato: un nuovo lessico per i pattern di mutazioni complesse

I genomi dei tumori sono modellati soprattutto da mutazioni sparse in modo casuale, ma un sottoinsieme compare in raffiche organizzate e raggruppate, che rivelano come il danno al DNA e la sua riparazione possano andare storti. In 15 anni, il sequenziamento dell'intero genoma ha portato alla luce molti eventi di questo tipo, spesso designati con nomi greci. Poiché le definizioni si sovrappongono e i meccanismi restano dibattuti, questa Perspective pubblicata su Nature Cancer, dal gruppo di Alexandrov della UC San Diego e dal gruppo di Imieliński della NYU Langone, mette insieme un unico lessico di 13 fenomeni mutazionali complessi, riassunti in una tabella riepilogativa.

Il primo gruppo è quello delle sostituzioni di basi raggruppate. La kataegis è definita come quattro o più mutazioni con distanze intermutazionali inferiori a 10 kb, tipicamente dovute a deaminasi APOBEC o AID che agiscono su lunghi tratti di DNA a singolo filamento esposti durante la riparazione delle rotture del doppio filamento. Circa il 36% della kataegis si trova entro 10 kb da un punto di rottura di una variante strutturale. L'omikli è uno schema diffuso di due o tre mutazioni, con dimensioni mediane dei cluster di circa 2,2 contro 4,37 per la kataegis. L'omikli è legata alla riparazione dei mismatch e all'esposizione della forcella di replicazione. La kyklonas è kataegis sul DNA extracromosomico circolare (ecDNA). Circa il 33% degli ecDNA porta almeno un evento di questo tipo, e circa il 98% di essi presenta le firme APOBEC SBS2 e SBS13.

Il secondo gruppo è quello strutturale. La chromothripsis, la frantumazione e la riunione casuale dei cromosomi, di solito ha inizio quando un micronucleo si rompe. Compare in una stima del 40–60% dei tumori ed è associata a una prognosi sfavorevole. La chromoplexy coinvolge meno di dieci punti di rottura, ciascuno su un cromosoma diverso, e si verifica in circa il 10% dei casi. È stata individuata per la prima volta nel tumore della prostata, dove genera le fusioni TMPRSS2–ERG. La chromoanasynthesis deriva dall'arresto della forcella di replicazione e dal cambio di stampo, anziché dalla frantumazione. La loss–translocation–amplification e la translocation–bridge amplification associano la perdita di oncosoppressori all'amplificazione di oncogeni nell'osteosarcoma e nel tumore al seno.

Il terzo gruppo è quello degli schemi complessi di numero di copie. Il pyrgo («torre») deriva da duplicazioni in tandem annidate formate dalla replicazione indotta da rottura mediata da microomologia, e si concentra nei super-enhancer a replicazione precoce. I rigma («abissi») sono delezioni graduali nei siti fragili a replicazione tardiva, come FHIT. I tyfonas sono amplificazioni di decine di megabasi con da decine a centinaia di copie, che si ipotizza derivino dalla lenta ricostituzione, nel corso di più cicli cellulari, di un cromosoma frantumato. Sono rari nel complesso (meno del 5% dei campioni) ma frequenti nel tumore primario del seno, nel melanoma acrale e nel liposarcoma dedifferenziato.

Dal punto di vista clinico, la kataegis è associata a un esito sfavorevole nel mieloma multiplo e a resistenza alla terapia nel tumore del polmone e del seno. I tumori con ecDNA tendono a resistere ai farmaci e hanno esiti peggiori. La chromothripsis amplifica i geni di resistenza agli inibitori di MAPK nel melanoma metastatico. Tra le idee terapeutiche figurano gli inibitori di APOBEC3 e la perdita di HMCES, che è sinteticamente letale nelle cellule che esprimono APOBEC3A e con mutazione di TP53. Per l'ecDNA sono stati proposti l'idrossiurea e gli inibitori di BET. Gli autori osservano inoltre che l'editing con CRISPR–Cas9 può causare grandi riarrangiamenti e che le mutazioni raggruppate si verificano negli ovociti che invecchiano e potrebbero essere rilevanti per il mosaicismo somatico nell'invecchiamento dei tessuti normali.

Si tratta di una Perspective concettuale, non di un nuovo set di dati, e molti dei meccanismi proposti, in particolare per tyfonas, kyklonas e chromoplexy, restano non convalidati. La rilevanza clinica della maggior parte dei fenomeni diversi dalla kataegis è in gran parte inesplorata. La traduzione clinica è frenata dalla mancanza del sequenziamento dell'intero genoma di routine in ambito clinico.