La proteina cerebrale 14-3-3γ potrebbe essere la chiave per prevenire il declino cognitivo dopo un intervento chirurgico

La disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) è una complicanza comune negli adulti più anziani. È associata a degenze ospedaliere più lunghe, perdita di autonomia e mortalità più elevata, eppure colpisce solo un sottogruppo di pazienti. Non esiste alcun biomarcatore validato che spieghi chi sia vulnerabile. Poiché lo stress chirurgico e l'anestesia assomigliano ai primi cambiamenti di tipo Alzheimer, tra cui l'iperfosforilazione di Tau e la perdita di sinapsi, gli autori hanno cercato un regolatore a monte comune.

Sono partiti dalla proteomica del liquido cerebrospinale (CSF) dell'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Utilizzando la piattaforma SomaScan 7K, hanno analizzato 7.008 analiti in 237 partecipanti (152 con "vulnerabilità cognitiva arricchita di neurodegenerazione", o NECV, e 85 controlli cognitivamente normali). La NECV è stata definita come deterioramento cognitivo lieve più un precedente intervento chirurgico. Si tratta di un fenotipo esplorativo, non di una diagnosi di POCD. I modelli sono stati corretti per età, sesso, istruzione e APOE ε4 e hanno applicato la correzione di Bonferroni su 6.361 proteine. 14-3-3γ (YWHAG) è emersa come candidata di primo piano, collegata alla progressione neurodegenerativa.

Il gruppo ha poi arruolato 213 pazienti consecutivi di età pari o superiore a 65 anni sottoposti a un importante intervento cardiaco, ortopedico o aortico presso un ospedale terziario cinese. Undici pazienti hanno sviluppato POCD e 22 delirium postoperatorio (POD). I pazienti con POCD erano più anziani (mediana 77 vs 71 anni, p=0,004) e presentavano più ipertensione (90,9% vs 57,4%, p=0,03) e malattia coronarica (72,7% vs 38,6%, p=0,031). Avevano inoltre un'anestesia più lunga (380 vs 322 minuti, p=0,038) e un eGFR più basso (p=0,042). Il delirium era più legato a malattie renali e cardiache, a un'anestesia più lunga (450 vs 315 minuti, p<0,001) e a una maggiore perdita di sangue. Gli autori riferiscono che i livelli plasmatici di 14-3-3γ erano associati a entrambi gli esiti.

Nei topi, anestesia e chirurgia hanno ridotto i livelli ippocampali di 14-3-3γ. Tra i siti di Tau esaminati, la fosforilazione in Thr205 è aumentata, insieme a disfunzione sinaptica e compromissione cognitiva. La sovraespressione neuronale di 14-3-3γ ha corretto questi deficit. 14-3-3γ si legava a Tau in modo dipendente dalla fosforilazione e contribuiva a mantenere in equilibrio la fosforilazione di Tau. Lo studio ha esaminato anche la segnalazione di CDK5, GSK3β e PP2A, e le simulazioni di dinamica molecolare hanno supportato il modello di interazione.

La piccola molecola fusicoccin-A (FC-A) stabilizza le interazioni delle proteine 14-3-3. Ha ridotto la fosforilazione di Tau in Thr205 e migliorato la cognizione dopo l'intervento. L'espressione di un fosfomimetico, TauT205E, ha attenuato il beneficio, il che suggerisce che la fosforilazione di Thr205 sia un importante mediatore.

I risultati indicano 14-3-3γ come possibile marcatore di rischio e bersaglio terapeutico per il declino cognitivo perioperatorio. Valgono importanti cautele. La coorte umana comprendeva solo 11 casi di POCD, e né la scoperta proteomica né la coorte chirurgica erano state progettate formalmente con una dimensione campionaria basata sulla potenza statistica. La NECV non è una vera POCD, e il recupero nei topi non garantisce un beneficio nell'uomo. Il testo fornito non include i risultati completi, quindi le dimensioni dell'effetto per 14-3-3γ plasmatica non sono riportate qui.