L'enzima cerebrale AK5 emerge come fattore di rischio genetico indipendente per la malattia di Alzheimer

Il morbo di Alzheimer (AD) rimane una delle sfide più urgenti nelle neuroscienze, con terapie efficaci ancora limitate nonostante decenni di ricerca. La microglia—le cellule immunitarie residenti nel cervello—è centrale nella patogenesi dell'AD, guidando la neuroinfiammazione in risposta all'accumulo di beta-amiloide e alla degenerazione neuronale. Identificare nuovi regolatori genetici e molecolari della funzione microgliale potrebbe aprire nuove strade terapeutiche.

Questo studio ha indagato l'adenilato chinasi 5 (AK5), un isoenzima arricchito nel cervello che regola il metabolismo dei nucleotidi interconvertendo ATP, ADP e AMP. I ricercatori hanno innanzitutto osservato che l'espressione di AK5 era significativamente ridotta nei tessuti cerebrali sia di pazienti con AD sia di topi modello dell'AD, suggerendo un ruolo rilevante nella malattia. Attraverso uno screening con una libreria di siRNA mirata alle chinasi, comprendente 623 chinasi murine, AK5 è stato identificato come candidato regolatore dell'attivazione microgliale.

Esperimenti in vitro su cellule gliali miste primarie e sulla linea cellulare microgliale BV-2 hanno dimostrato che il silenziamento di AK5 attenuava marcatamente le risposte pro-infiammatorie indotte da LPS. In particolare, il silenziamento di AK5 riduceva la produzione di ossido nitrico e TNF-alfa, diminuiva l'espressione di IL-1β e potenziava l'uptake fagocitico sia di particelle di zimosano sia di fibrille di beta-amiloide. Questi risultati suggeriscono che una minore espressione di AK5 spinge paradossalmente la microglia verso un fenotipo più anti-infiammatorio e fagociticamente attivo. Il silenziamento di AK5 induceva inoltre una riprogrammazione metabolica: l'accumulo di gocciole lipidiche risultava ridotto, l'mRNA della lipasi trigliceridica del tessuto adiposo (ATGL) diminuiva e l'mRNA del recettore farnesoide X (FXR) aumentava—indicando cambiamenti nel metabolismo lipidico che potrebbero modulare il tono infiammatorio.

Sul versante genetico, l'analisi di genome-wide association study (GWAS) ha identificato due polimorfismi a singolo nucleotide di AK5—rs59556669 e rs75224576—significativamente associati all'atrofia dell'ippocampo e dell'amigdala, caratteristiche strutturali chiave della progressione dell'AD. Questi SNP erano inoltre correlati a un aumentato rischio di AD. È importante sottolineare che l'analisi del linkage disequilibrium ha confermato che queste varianti sono indipendenti dal locus APOE, stabilendo AK5 come un potenziale contribuente genetico nuovo e indipendente alla suscettibilità all'AD.

Nel complesso, questo studio colloca AK5 come duplice regolatore della funzione immune e metabolica della microglia, la cui perdita o variazione genetica potrebbe predisporre gli individui all'AD. Gli autori propongono che i livelli di espressione di AK5 e le sue varianti genetiche potrebbero fungere da biomarcatori precoci per la valutazione del rischio di AD, e che gli interventi mirati ad AK5 meritano ulteriori indagini come strategia terapeutica.