Il CaAKG Inverte i Deficit Sinaptici dell'Alzheimer nei Topi Attraverso il Potenziamento dell'Autofagia

Il morbo di Alzheimer (AD) distrugge progressivamente la memoria e, sebbene le placche di amiloide e i grovigli di tau ne siano i tratti distintivi, la disfunzione sinaptica correla più strettamente con il declino cognitivo. Individuare composti in grado di ripristinare la plasticità sinaptica — soprattutto se già ben tollerati nella ricerca sulla longevità — è una priorità. L'alfa-chetoglutarato (AKG), un metabolita centrale del ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA), prolunga l'aspettativa di vita in lieviti, nematodi, moscerini della frutta e topi; la sua forma di sale di calcio (CaAKG) offre una biodisponibilità superiore e un rilascio prolungato. Questo studio è il primo a indagare direttamente il potenziale neuroprotettivo del CaAKG a livello sinaptico in un modello murino di AD.

Utilizzando topi transgenici APP/PS1 di 4–5 mesi di età — un modello di AD familiare a esordio precoce che a quest'età presenta già LTP compromessa, accumulo di amiloide e attivazione microgliale — il gruppo di ricerca ha condotto elettrofisiologia acuta su fettine ippocampali. La somministrazione di CaAKG (o AKG) in bagno per 60 minuti in concomitanza con una forte stimolazione tetanica (STET) ha ripristinato la LTP alle sinapsi delle collaterali di Schaffer–CA1 sia nei topi AD maschi che nelle femmine, mentre le fettine AD non trattate mostravano un potenziamento caratteristicamente deficitario. In modo rilevante, il recupero è risultato significativamente più robusto nelle topi AD femmine rispetto ai maschi, una differenza di sesso che merita ulteriori indagini meccanicistiche.

Per dissezionare il meccanismo, gli autori hanno applicato bloccanti farmacologici. La LTP recuperata dal CaAKG persisteva anche quando i recettori NMDA venivano bloccati con AP5, escludendo la via di induzione canonica dipendente dagli NMDAR. Al contrario, il blocco dei canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo L (LTCC) con nifedipine, o dei recettori AMPA permeabili al calcio (CP-AMPARs) con IEM-1460, annullava l'effetto del CaAKG. Questo meccanismo indipendente dagli NMDAR e dipendente da LTCC/CP-AMPARs suggerisce che il CaAKG recluti una via alternativa di ingresso del calcio per guidare il potenziamento sinaptico — una via che potrebbe rimanere funzionale anche quando la segnalazione degli NMDAR è perturbata dagli oligomeri di amiloide.

L'analisi Western blot di fettine ippocampali ha rivelato che il CaAKG elevava significativamente i livelli di LC3-II nel tessuto APP/PS1, indicando un potenziamento del flusso autofagico. In modo coerente con questo dato, la rapamycin — un inibitore di mTOR che promuove l'autofagia — ripristinava anch'essa la LTP nelle fettine AD. In modo sorprendente, la rapamycin bloccava la LTP nelle fettine di tipo selvatico, implicando che un'induzione eccessiva dell'autofagia sia dannosa per sinapsi già sane, ma benefica quando il macchinario sinaptico è sovraccaricato da aggregati proteici patologici. Questo effetto differenziale rafforza l'argomento secondo cui il potenziamento dell'autofagia è una componente chiave dell'azione neuroprotettiva del CaAKG nell'AD.

Infine, il CaAKG ha facilitato il tagging sinaptico e la cattura (STC) nei topi AD — un paradigma di plasticità associativa a due vie in cui uno stimolo debole a una sinapsi acquisisce forza a lungo termine catturando le proteine correlate alla plasticità sintetizzate presso una sinapsi vicina stimolata fortemente. L'STC è considerato un modello in vitro per il consolidamento della memoria associativa ed è particolarmente sensibile alla neurodegenerazione precoce. Il ripristino dell'STC da parte del CaAKG suggerisce che il composto possa supportare non solo il potenziamento delle singole sinapsi, ma anche i processi associativi a livello di rete alla base della memoria episodica.