Gli esami del sangue potrebbero rilevare l'Alzheimer prima della comparsa dei sintomi

La malattia di Alzheimer (AD) interessa gran parte degli oltre 55 milioni di persone che convivono con la demenza nel mondo e rappresenta circa il 60-70% dei casi. La patologia si accumula in silenzio per più di 20 anni prima della comparsa dei sintomi, eppure la diagnosi si è basata finora su strumenti costosi e tecnicamente complessi: l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF) e la PET. Con l'approvazione di farmaci anti-amiloide come lecanemab e donanemab, e con entrambi gli studi che hanno utilizzato lo screening con biomarcatori, una diagnosi precoce su larga scala è diventata una necessità urgente. Questa revisione narrativa valuta se i biomarcatori ematici (BBM) possano svolgere questo ruolo.

Gli autori hanno cercato su PubMed/MEDLINE usando parole chiave combinate, termini MeSH e operatori booleani, hanno aggiunto il tracciamento delle citazioni in avanti e all'indietro e hanno selezionato manualmente gli studi che convalidavano i BBM in coorti di AD, seguivano il cambiamento longitudinale, confrontavano l'accuratezza con i marcatori consolidati o affrontavano il tema della traslazione clinica. La revisione si basa su 330 riferimenti bibliografici. È impostata sui criteri NIA-AA 2024, che per la prima volta includono i BBM e organizzano i marcatori nelle categorie amiloide (A), tau (T), neurodegenerazione (N), infiammazione (I), vascolare (V) e sinucleina (S).

Per quanto riguarda l'amiloide, il rapporto plasmatico Aβ42/40 predice la futura positività alla PET per Aβ, e un immunodosaggio ad alta sensibilità ha raggiunto un'AUC di 0,949 nell'identificare gli individui positivi alla PET per Aβ. Tuttavia, la variazione assoluta nell'AD è piccola, il che ne limita l'uso come test unico. Gli oligomeri plasmatici di Aβ (test MDS-OAβ) hanno avuto un'AUC di 0,855 per la positività precoce alla PET per Aβ. In uno studio basato sulla luciferasi, l'attività sierica di BACE1 era superiore di oltre il 60% nell'AD rispetto ai controlli.

I marcatori tau offrono i risultati più solidi. La p-tau181 plasmatica ha mostrato AUC di 0,93 per lo stato Aβ e di 0,91 per l'AD rispetto a individui cognitivamente normali, ma aumenta con l'età e potrebbe non rilevare la malattia asintomatica. La p-tau217 plasmatica era circa 2,77 volte più alta nell'AD rispetto ai non-AD con IP-MS, richiedeva solo 4 mL di sangue e ha mostrato un'accuratezza diagnostica dell'89-98% e un valore predittivo positivo superiore al 95% per l'AD preclinica. In 81 pazienti con demenza a esordio precoce o atipica, la sensibilità della p-tau217 era del 97% contro il 73% della FDG-PET, con uguale specificità (70%). In 1.422 campioni di BioFINDER-2, la %p-tau217 ha classificato lo stato della PET per Aβ con un'AUC di 0,97, statisticamente equivalente a p-tau181/Aβ42 nel CSF (0,97) e a Aβ42/40 nel CSF (0,96), e di 0,96 negli individui cognitivamente integri. La p-tau231 aumenta ancora prima, a un carico minimo di amiloide.

NfL e tau totale indicano un danno neuronale e sono correlati all'assottigliamento corticale, ma non sono specifici per l'AD. Sono elevati anche nella demenza a corpi di Lewy e nella malattia di Creutzfeldt-Jakob. GFAP (infiammazione), p-tau181 e altri aiutano a distinguere l'AD dalla demenza frontotemporale, mentre il BDNF potrebbe riflettere la riparazione nervosa e la risposta al trattamento. La tecnologia Single-molecule array (Simoa) e la spettrometria di massa con immunoprecipitazione hanno migliorato sensibilità e specificità.

La proposta pratica è un flusso di lavoro in due fasi. La p-tau217 plasmatica con Aβ42/40 stratifica prima i pazienti in rischio basso, medio e alto. I pazienti a basso rischio evitano CSF o PET, quelli ad alto rischio procedono alla diagnosi e solo quelli a rischio medio vengono sottoposti a test di conferma, con un risparmio di risorse, soprattutto nei centri per i disturbi della memoria. Tra i limiti figurano la standardizzazione tra le diverse piattaforme, le variazioni legate all'età, la non specificità dei marcatori di neurodegenerazione e la necessità di una validazione nell'assistenza primaria e in popolazioni diverse.