Esami del sangue che rilevano le malattie cerebrali anni prima della comparsa dei sintomi

Le malattie neurodegenerative colpiscono complessivamente centinaia di milioni di persone in tutto il mondo, eppure la maggior parte di esse non dispone di strumenti diagnostici precoci affidabili e accessibili. Questa review di riferimento del 2025, guidata da Montoliu-Gaya, Sogorb-Esteve e colleghi di istituzioni tra cui l'Università di Göteborg, lo UCL e il Barcelona Beta Brain Research Center, sintetizza lo stato della ricerca sui biomarcatori dei fluidi corporei per la malattia di Alzheimer (AD), la malattia di Parkinson (PD), la degenerazione lobare frontotemporale (FTLD), l'encefalopatia TDP-43 correlata all'età a predominanza limbica (LATE) e la sclerosi laterale amiotrofica (ALS). Gli autori sostengono che la ricerca sui biomarcatori sia entrata in un'era di trasformazione, in cui i prelievi di sangue potrebbero eventualmente sostituire o ridurre significativamente la necessità di rachicentesi e costose imaging PET nella pratica clinica di routine.

Per la malattia di Alzheimer, le prove scientifiche disponibili sono oggi le più solide. Il framework diagnostico rivisto dall'Alzheimer's Association nel 2024 consente una diagnosi biologica di AD basata esclusivamente sui biomarcatori 'core 1'—marcatori di proteinopatia da amiloide-β (Aβ) o tau fosforilata solubile—indipendentemente dai sintomi clinici. La p-tau217 plasmatica è emersa come la misura più performante, con valori di area sotto la curva (AUC) superiori a 0,90 in molteplici coorti indipendenti per distinguere l'AD dalle demenze non-AD. La p-tau181 e la p-tau231 plasmatiche mostrano anch'esse una solida utilità diagnostica e sono in grado di rilevare la patologia amiloide in fasi precliniche. I confronti diretti dimostrano che la p-tau217 plasmatica rivaleggia con la precisione della CSF e dell'amiloide-PET per la positività all'amiloide, con profili di sensibilità/specificità superiori all'85–90% negli studi di conferma. Il rapporto Aβ42/40 nel plasma, sebbene tecnicamente più difficile da misurare a causa delle concentrazioni più basse, fornisce informazioni complementari se combinato con i marcatori p-tau.

Oltre ai marcatori specifici per la patologia dell'AD, due biomarcatori pan-neurodegenerativi hanno dimostrato un ampio valore: la catena leggera del neurofilamento (NfL) e la proteina acida fibrillare gliale (GFAP). La NfL plasmatica riflette il danno assonale e aumenta in quasi tutte le condizioni neurodegenerative, monitorando la gravità e la progressione della malattia in AD, ALS, FTLD e sindromi parkinsoniane atipiche. Rappresenta un potente biomarcatore di monitoraggio negli studi clinici. La GFAP plasmatica, marcatore dell'astrogliosi reattiva, è particolarmente elevata nell'AD e correla con il carico amiloide anche nelle fasi precliniche, rendendola utile negli algoritmi di screening in ambito di cure primarie. La review evidenzia che la combinazione di GFAP e p-tau217 migliora ulteriormente la sensibilità diagnostica.

Per le sinucleinopatie—tra cui la malattia di Parkinson, la demenza con corpi di Lewy (DLB) e l'atrofia multisistemica (MSA)—lo sviluppo dei biomarcatori è storicamente rimasto indietro. Il recente sviluppo dei saggi di amplificazione dei seed di alfa-sinucleina (SAA), applicati alla CSF e alle biopsie cutanee, rappresenta una svolta, raggiungendo una sensibilità superiore all'85% e una specificità superiore al 95% per la PD in diversi studi di validazione. La SAA dell'alfa-sinucleina nel CSF è ora inclusa nei criteri diagnostici di ricerca per le malattie a corpi di Lewy. Il rilevamento dell'alfa-sinucleina nel sangue rimane più complesso, ma i primi dati provenienti da saggi plasmatici basati su Simoa mostrano risultati promettenti. Per FTLD e ALS, la NfL plasmatica è il marcatore disponibile più robusto, mentre la catena pesante del neurofilamento (NfH) mostra una particolare utilità nell'ALS per monitorare la perdita di motoneuroni e prevedere la sopravvivenza. Le malattie correlate a TDP-43 (LATE, ALS-TDP) mancano di biomarcatori ematici specifici, sebbene le specie fosforilate di TDP-43 nella CSF siano oggetto di indagine attiva.

L'innovazione tecnologica sta trainando l'intero settore verso il progresso. La tecnologia single-molecule array (Simoa), in grado di rilevare proteine a concentrazioni attomolari (10⁻¹⁸ M), è stata determinante nel rendere possibile la misurazione ematica di proteine derivate dal cervello. I flussi di lavoro basati sulla cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS) forniscono una quantificazione assoluta e una specificità superiore, sempre più adottati per la misurazione di p-tau217 e Aβ42/40. Il nucleic acid linked immune-sandwich assay (NULISA) rappresenta una piattaforma multiplex più recente che consente la quantificazione simultanea di centinaia di proteine da piccoli volumi di plasma. Le piattaforme di immunodosaggio completamente automatizzate di Fujirebio, Lumipulse e Roche Elecsys stanno garantendo riproducibilità e scalabilità a livello clinico. Le sfide ancora aperte includono la variabilità pre-analitica (tipo di provetta, cicli di congelamento-scongelamento, emolisi), la mancanza di standardizzazione internazionale dei materiali di riferimento e la necessità di coorti di validazione etnicamente e geograficamente diverse. La review conclude che, sebbene il campo abbia compiuto progressi straordinari—in particolare per l'AD—per realizzare il pieno potenziale dei biomarcatori dei fluidi corporei saranno necessari sforzi coordinati di standardizzazione globale e studi prospettici di implementazione clinica.