Squilibrio delle Proteine della Barriera Emato-Encefalica Mappato in 2.171 Cervelli in Invecchiamento

Il cervello è fisicamente separato dal flusso sanguigno da un sofisticato sistema di barriere — che comprende la barriera emato-encefalica, il plesso corioideo e la vascolarizzazione meningea — che regola rigorosamente quali molecole entrano o escono dal sistema nervoso centrale. L'alterazione di questo sistema è implicata nell'invecchiamento e nella neurodegenerazione, tuttavia mancava una caratterizzazione proteomica su larga scala di come cambia l'equilibrio proteico tra CSF e plasma.

In questo studio, il gruppo di ricerca ha sfruttato la proteomica aptamer-based SomaScan per profilare campioni appaiati di CSF e plasma provenienti da 2.171 individui anziani sani o cognitivamente compromessi, raccolti in più coorti, incluso il neoistituito Global Neurodegeneration Proteomics Consortium (GNPC). I partecipanti coprivano uno spettro che andava dalla normalità cognitiva al deterioramento cognitivo lieve fino alla malattia di Alzheimer. La metrica primaria era il rapporto proteico CSF/plasma, utilizzato come indicatore della permeabilità della barriera e del trasporto attivo.

Un risultato principale ha evidenziato che i rapporti CSF/plasma di 848 proteine aumentano con il normale invecchiamento, con arricchimento per proteine del complemento e della cascata della coagulazione, chemochine e proteine precedentemente associate alla neurodegenerazione. Al contrario, solo 64 rapporti proteici diminuivano con l'età, a indicare che la barriera diventa più permeabile con l'invecchiamento in modo substrato-specifico, piuttosto che semplicemente "perdere" in maniera uniforme. Le proteine con livelli correlati tra CSF e plasma sono state identificate come prevalentemente prodotte in periferia e arricchite per domini strutturali — come i motivi simil-collagene — che potrebbero facilitare la transcitosi attiva attraverso le barriere cerebrali.

È degno di nota il fatto che rapporti CSF/plasma più elevati di diverse proteine di origine periferica o associate alla vascolarizzazione — tra cui DCUN1D1, MFGE8 e VEGFA — fossero associati a una funzione cognitiva preservata, suggerendo che alcuni segnali periferici che entrano nel CSF potrebbero essere neuroprotettivi o riflettere uno stato più sano della barriera. Gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato loci genetici che controllano i rapporti CSF/plasma di 241 proteine; molti di questi mappano su regioni note associate a malattie. FCN2 (Ficolina-2), il cui dominio simil-collagene sembra facilitare il trasporto attraverso l'interfaccia sangue-CSF, è risultata un'associazione di rilievo.

Le ampie implicazioni dello studio spaziano dalle neuroscienze di base alla scoperta di biomarcatori fino allo sviluppo di farmaci. Comprendere quali caratteristiche strutturali consentono alle proteine di attraversare il CSF potrebbe orientare l'ingegnerizzazione di biologici diretti al sistema nervoso centrale. L'identificazione di rapporti proteici geneticamente regolati apre inoltre nuove strade per studi di randomizzazione mendeliana volti a verificare relazioni causali tra proteine specifiche e neurodegenerazione. I limiti includono il disegno trasversale della maggior parte delle coorti, l'uso della proteomica aptamer-based anziché della spettrometria di massa (con potenziali legami aspecifici) e la predominanza di partecipanti anziani di ascendenza europea, il che potrebbe limitare la generalizzabilità dei risultati.