Proteomica del CSF in Adulti Sani Rivela Firme Precoci di Neurodegenerazione

Il morbo di Alzheimer (AD) è la principale causa di demenza, con le placche amiloidi che si accumulano silenziosamente per decenni prima che compaiano i sintomi. L'età, il sesso femminile e il possesso dell'allele APOE ε4 sono i principali fattori di rischio, tuttavia il panorama molecolare del cervello durante questa finestra preclinica rimane poco compreso. Il liquido cerebrospinale (CSF), che circonda il cervello, offre una finestra più diretta sulla biologia del sistema nervoso centrale rispetto al sangue, ma la sua raccolta invasiva ha storicamente limitato gli studi su larga scala.

Questo studio ha profilato 6.175 proteine utilizzando la piattaforma aptamerica SomaScan 7k nel CSF di 994 individui cognitivamente normali (di età compresa tra 43 e 91 anni) tratti dalla coorte Knight ADRC (discovery, n=660), con replica nelle coorti ADNI e FACE (n=334), e validazione ortogonale tramite spettrometria di massa in 101 partecipanti della coorte Emory Diversity. Le associazioni con età, sesso, stato di portatore APOE ε4 e stato amiloide nel CSF sono state testate mediante regressione lineare con correzione FDR.

Nella fase di discovery, 4.464 proteine erano associate all'età (64% in aumento, 36% in diminuzione con l'età), 1.347 erano associate al sesso (con arricchimento approssimativamente uguale nel sesso maschile e femminile), 344 erano associate ad APOE ε4 e 3.212 erano associate all'amiloide. La replica ha confermato 2.172 proteine associate all'età, 711 al sesso, 193 ad APOE ε4 e 1.807 all'amiloide, con correlazioni di Pearson tra discovery e replica superiori a 0,80 per tutti e quattro i fattori. In modo sorprendente, le associazioni con l'età e con l'amiloide andavano in direzioni largamente opposte (ρ=−0,77), suggerendo che le proteine che aumentano con l'età tendono a diminuire con l'accumulo di amiloide e viceversa. Quarantadue proteine erano co-influenzate da tutti e quattro i fattori, tra cui FOXO1—un fattore di trascrizione centrale per la longevità e la regolazione metabolica—i cui livelli risultavano fortemente ridotti nei portatori di APOE ε4 e negli individui con amiloide anomala.

L'analisi di rete di co-espressione genica ponderata (WGCNA) ha identificato moduli proteici con caratteristiche biologiche distinte. Il modulo M2 era associato all'età, al sesso e allo stato amiloide ed era arricchito in vie patogenetiche delle malattie neuropsichiatriche. Il modulo M6 era associato all'età e al sesso ed era collegato a malattie correlate all'invecchiamento generale. È fondamentale sottolineare che queste firme proteomiche del CSF erano in gran parte distinte da quelle rilevate dalla proteomica plasmatica di 1.382 partecipanti alla coorte Knight ADRC, confermando che il sangue non può sostituire il CSF nel cogliere la biologia dell'invecchiamento specifica del cervello. Lo studio ha inoltre costruito orologi dell'età biologica basati sulla proteomica del CSF e del plasma, dimostrando la loro utilità complementare nella previsione dell'età biologica.

L'identificazione di 2.013 proteine associate all'età e 1.763 proteine associate all'amiloide non precedentemente riportate—tra cui TGFB1, NPTX2, NLGN1 e CARTPT—amplia sostanzialmente il panorama dei potenziali biomarcatori dell'AD e dei bersagli farmacologici. Sebbene il disegno trasversale e la tecnologia di misurazione basata su aptameri introducano alcune limitazioni, la replica su più coorti e la validazione ortogonale mediante spettrometria di massa rafforzano considerevolmente la fiducia in questi risultati.