Il blocco di CDK2 potrebbe ripristinare l'attività degli inibitori di CDK4/6 nei modelli di tumore al seno resistenti

Perché è importante: gli inibitori di CDK4/6 associati alla terapia endocrina sono lo standard di cura di prima linea per il carcinoma mammario HR+/HER2- e hanno migliorato la sopravvivenza. Circa il 20% delle pazienti è primariamente resistente e la maggior parte di quelle che rispondono inizialmente va incontro a recidiva. Una via ricorrente di resistenza è l'attività aberrante di CDK2, spesso determinata da livelli elevati di ciclina E1 (CCNE1), che consente alle cellule di superare il checkpoint G1/S senza CDK4/6. L'inibizione di CDK2 è quindi una strategia razionale, ma gli studi precedenti hanno usato un solo inibitore e pochi modelli.

Che cosa è stato studiato: il gruppo di ricerca (Blueprint Medicines con collaboratori dell'MD Anderson) ha confrontato il profilo dell'inibitore selettivo di CDK2 BLU-222 con quello di palbociclib in 38 linee cellulari di carcinoma mammario. Ha inoltre confrontato cinque inibitori selettivi di CDK2, tra cui tre già somministrati a pazienti (BLU-222, INX-315, PF-07104091), e ha costruito cellule T-47D isogeniche che sovraesprimono CCNE1, CDKN2A (p16) o entrambi. Il lavoro principale sull'efficacia ha utilizzato modelli PDX di resistenza intrinseca e acquisita agli inibitori di CDK4/6, oltre a modelli HR+ e di carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) mai trattati con inibitori di CDK4/6. Le combinazioni testate prevedevano l'inibitore di CDK2 con ribociclib, con e senza terapia endocrina.

Risultati principali: nelle linee cellulari, i forti responder a BLU-222 tendevano a essere resistenti a palbociclib, mentre i non responder a BLU-222 tendevano a essere sensibili a palbociclib. I responder a BLU-222 mostravano un'espressione inferiore di RB1, CCND1 ed ESR1 e superiore di CCNE1, CDKN2A e CDKN2B. Nessun singolo biomarcatore prediceva la sensibilità all'inibizione di CDK2, ma un profilo con CCNE1 elevato, Rb intatto e p16 elevato arricchiva per i responder, e tutti e cinque gli inibitori di CDK2 si comportavano in modo simile. Nelle cellule T-47D, solo la co-sovraespressione di CCNE1 e p16 produceva sensibilità all'inibizione di CDK2 e resistenza a palbociclib e ribociclib. Ciò invertiva anche l'effetto sul ciclo cellulare: BLU-222 causava accumulo in G1 mentre palbociclib no, e l'effetto in G1 dipendeva da Rb. L'effetto era specifico dell'asse CDK2–CDK4/6, poiché la sensibilità agli inibitori di CDK1, pan-CDK, Wee1 e ATR non cambiava. Secondo l'abstract, la combinazione di inibitore di CDK2 e inibitore di CDK4/6 è risultata ampiamente attiva nei modelli PDX. Una firma ponderata di mRNA di CCND1, CCNE1, RB1 e CDKN2A ha predetto la risposta alla combinazione. L'aggiunta della terapia endocrina ha potenziato in modo significativo l'attività nei modelli HR+.

Implicazioni: gli autori riportano un'attività clinica precoce di BLU-222 in monoterapia nella malattia con amplificazione di CCNE1 e in combinazione con ribociclib e fulvestrant in pazienti HR+/HER2-. Nel complesso, i dati suggeriscono che l'inibizione di CDK2 possa affrontare diversi meccanismi di resistenza agli inibitori di CDK4/6 e che una semplice firma di espressione possa aiutare a selezionare le pazienti, forse anche oltre i tumori con CCNE1 elevato.

Limiti: le evidenze sono principalmente precliniche e i dati clinici sono preliminari. Lo studio è stato finanziato dallo sviluppatore di BLU-222 e la firma richiede ancora una validazione prospettica. Si noti che il testo fornito per questa sintesi era troncato dopo i risultati sulle linee cellulari, quindi i dettagli sui PDX e quelli clinici qui riportati si basano sull'abstract.