Le Cellule Immunitarie Sabotano le Risposte ai Farmaci per il Cancro al Seno Attraverso un Meccanismo Nascosto di Resistenza

Gli inibitori di CDK4/6, come il palbociclib, in combinazione con la terapia endocrina, rappresentano il trattamento standard di prima linea per il carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali (HR+) e HER2-negativo. Sebbene migliorino in modo affidabile la sopravvivenza libera da progressione, i benefici sulla sopravvivenza globale sono inconsistenti, principalmente a causa della resistenza adattativa. Oltre ai loro noti meccanismi antiproliferativi—il blocco della transizione G1-S del ciclo cellulare tramite RB1 e il complesso DREAM—gli inibitori di CDK4/6 esercitano anche effetti immunostimolatori, tra cui la secrezione di CCL2, la sovraregolazione del MHC di Classe I sulle cellule tumorali e la soppressione delle cellule T regolatorie. Questo editoriale riassume un recente studio che indaga se anche la soppressione immunitaria contribuisca alla resistenza.

Utilizzando un modello murino immunocompetente di carcinogenesi mammaria HR+ (indotta da MPA/DMBA), i ricercatori hanno eseguito il sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNAseq) dei microambienti tumorali in corso di trattamento con palbociclib più tamoxifene (P+T), con o senza previa radioterapia ipofrazionata (RT). Il trattamento P+T ha determinato l'accumulo di cellule T γδ con un profilo trascrizionale immunosoppressivo—elevata espressione di Il17a, ridotta espressione di Ifng e Cd27—una firma confermata anche in campioni umani di carcinoma mammario HR+HER2−. In modo cruciale, le strategie di deplezione delle cellule T γδ (anticorpo anti-γδ TCR, neutralizzazione di IL17A o knockout del gene Tcrd) hanno ciascuna migliorato l'efficacia terapeutica di P+T nei topi.

Dal punto di vista meccanicistico, l'inibizione di CDK4/6 ha indotto le cellule tumorali a secernere CCL2, reclutando così le cellule T γδ esprimenti CCR2 nel tumore. Queste cellule T γδ hanno quindi secreto IL17, promuovendo la ripolarizzazione dei TAM verso uno stato immunosoppressivo CX3CR1+, caratterizzato dalla ridotta segnalazione di interferone di tipo I e IFNγ. Il blocco di CSF1R—che ripolarizza i TAM verso uno stato immunostimolatorio—ha migliorato l'efficacia di P+T in misura analoga alla neutralizzazione di IL17A; i due interventi non hanno mostrato interazione epistatica, confermando che agiscono all'interno della stessa via. La RT ha prevenuto il reclutamento delle cellule T γδ selezionando regioni tumorali ipossiche che sopprimono la secrezione di CCL2 e risultano inospitali per le cellule T γδ.

Sei coorti cliniche hanno validato questi risultati. In 1.042 pazienti del METABRIC, le firme di segnalazione delle cellule T γδ e di IL17 hanno correlato con una peggiore sopravvivenza malattia-specifica. In 23 pazienti prospettici in trattamento con inibitori di CDK4/6, livelli più elevati di cellule T γδ attivate circolanti hanno predetto una sopravvivenza libera da progressione più breve, mentre aumenti precoci dei livelli circolanti di CCL2 hanno distinto i responder dai non-responder. In 8 pazienti con recidiva, le cellule T γδ intratumorali sono aumentate alla progressione della malattia. L'abbondanza basale di TAM CX3CR1+ ha inoltre correlato con l'assenza di risposta patologica completa in uno studio neoadiuvante con pembrolizumab/SBRT.

Questi risultati aprono due percorsi clinici: uno studio randomizzato di Fase II (CIMER, NCT04563507) che valuta la SBRT prima dell'inibizione di CDK4/6 nel carcinoma mammario HR+HER2− oligometastatico, e il potenziale reimpiego di inibitori di IL17 già approvati (ad esempio per la psoriasi) o di inibitori di CSF1R (ad esempio pexidartinib, vimseltinib) in combinazione con inibitori di CDK4/6 per le pazienti non eleggibili alla SBRT.