L'anticorpo bispecifico teclistamab ottiene una risposta completa del 78% nel pre-mieloma

Il mieloma multiplo smoldering ad alto rischio (HR-SMM) è un precursore asintomatico di un tumore del sangue incurabile, e la maggior parte dei pazienti alla fine progredisce. Per anni le opzioni sono state l'osservazione o una terapia a base di lenalidomide. Daratumumab è stato approvato per l'HR-SMM solo nel 2025. Nessuno di questi approcci produce in modo affidabile remissioni profonde. Questo studio di fase 2, ImmunoPRISM, ha verificato se l'anticorpo bispecifico teclistamab, diretto contro BCMA e già approvato per il mieloma recidivante, funzioni meglio in questa fase più precoce. Il razionale era che i pazienti con HR-SMM hanno una carica tumorale inferiore e un sistema immunitario più integro rispetto a quelli con malattia avanzata.

Tra aprile 2023 e luglio 2025 sono stati arruolati 64 pazienti in tre centri statunitensi. Dopo una fase iniziale di sicurezza su sei pazienti, i pazienti sono stati randomizzati 2:1 a teclistamab o lenalidomide-desametasone (Rd). L'endpoint primario era il tasso di risposta completa (CR). Alla data di cutoff di maggio 2026, 59 pazienti erano stati trattati: 45 con teclistamab e 14 con Rd. L'età mediana era di 65 anni, il 39% erano donne e il 44% presentava citogenetica ad alto rischio. A metà dello studio il protocollo è stato modificato limitando teclistamab a 12 cicli (15 mesi) per contenere l'esposizione, rendendo questo un approccio a durata fissa.

I risultati hanno favorito nettamente teclistamab. Tra i pazienti randomizzati, 29 su 39 (74%) hanno ottenuto una CR o una risposta migliore contro nessuno con Rd; includendo la fase iniziale di sicurezza, il dato era di 35 su 45 (77,8%). La negatività della MRD a 10^-5 è stata raggiunta in 37 pazienti su 45 (82,2%) contro nessuno con Rd, e a 10^-6 nel 77,8%. Il tempo mediano alla negatività della MRD è stato di 6,2 mesi, e tutti i 28 pazienti con test seriali che erano MRD-negativi alla prima valutazione sono rimasti negativi. Con un follow-up mediano di 24,5 mesi, la sopravvivenza libera da progressione a 2 anni è stata del 92% contro il 49% (hazard ratio 0,15, IC 95% 0,04–0,59; P = 0,007). Tre pazienti nel gruppo teclistamab e sei nel gruppo Rd sono progrediti. Nessuno è deceduto.

La sicurezza è risultata gestibile. La sindrome da rilascio di citochine si è verificata nel 71,1% dei pazienti trattati con teclistamab, ma era di grado 1 in 29 e di grado 2 in tre, senza gradi superiori. Non sono stati osservati neurotossicità o ICANS, e cinque pazienti (11,1%) hanno ricevuto tocilizumab dopo l'insorgenza della sindrome da rilascio di citochine. Le infezioni di grado 3 sono state simili tra i bracci (20% contro 21%), e ogni paziente trattato con teclistamab ha ricevuto almeno una dose di immunoglobuline per via endovenosa. La neutropenia di grado 3/4 si è verificata nel 35,6% dei pazienti con teclistamab e nel 29% con Rd. Ventiquattro pazienti hanno effettuato con successo la raccolta di cellule staminali, quindi questa opzione resta aperta per terapie successive.

Il lavoro correlativo ha esaminato gli otto pazienti rimasti MRD-positivi. Tre erano non responder primari, tre erano ancora in trattamento e due hanno raggiunto la CR ma conservavano alcuni clonotipi residui del recettore delle cellule B al sequenziamento. La citometria a flusso non ha rilevato alcuna popolazione vitale di plasmacellule in questi due, suggerendo che il segnale potrebbe non rappresentare cellule maligne attive. I non responder primari presentavano mutazioni come TENT5C e, in alcuni casi, alterazioni di RB1, che suggeriscono possibili meccanismi di resistenza, anche se i numeri sono minimi.

Questo è un segnale di elevata attività, non la prova di una guarigione né della prevenzione del mieloma. Lo studio è piccolo, con soli 14 pazienti nel gruppo di confronto Rd, che non è più l'unico standard ora che daratumumab è approvato. Il follow-up è breve per una malattia che progredisce nell'arco di anni. La sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata raggiunta con teclistamab e i dati sulla sopravvivenza globale sono immaturi. Molte analisi secondarie e per sottogruppi erano esplorative. Studi più ampi con follow-up più lungo dovranno dimostrare che le risposte profonde si traducono in una prevenzione duratura della malattia e che valgono i rischi di infezioni e immunosoppressione.