Apitegromab dimezza quasi la perdita di massa muscolare negli adulti che perdono peso con tirzepatide
In uno studio di fase 2 su 102 persone, un anticorpo che blocca la miostatina ha ridotto la perdita di massa magra durante il trattamento con tirzepatide da 3,5 kg a 1,6 kg, con una perdita di peso totale simile.
Riepilogo
I farmaci per la perdita di peso come tirzepatide funzionano bene, ma circa un quarto o fino al 40% del peso perso è tessuto magro, soprattutto muscolo. In questo studio di 24 settimane su 102 adulti in sovrappeso o con obesità, metà dei partecipanti ha ricevuto anche apitegromab, un anticorpo che blocca la miostatina, un freno naturale alla crescita muscolare. Entrambi i gruppi hanno perso un peso totale simile, circa 11-12,5 kg. Chi ha assunto apitegromab ha perso 1,6 kg di massa magra contro 3,5 kg con il placebo, cioè circa il 55% in meno. Una quota maggiore del loro calo di peso è derivata dal grasso. Gli effetti collaterali sono stati per lo più simili tra i gruppi, anche se affaticamento e mal di testa sono stati più frequenti con apitegromab. Si tratta di uno studio preliminare e di piccole dimensioni, che non ha mostrato miglioramenti della forza o della funzione fisica.
Riepilogo Dettagliato
I farmaci a base di incretine come tirzepatide producono una perdita di peso notevole, ma la massa magra rappresenta circa il 25-40% del peso perso. La massa magra è costituita soprattutto da muscolo scheletrico, che sostiene il metabolismo basale, la sensibilità insulinica, la forza e l'indipendenza con l'avanzare dell'età. Preservarla durante la perdita di peso farmacologica è quindi un'esigenza clinica ancora in gran parte insoddisfatta. La miostatina, una proteina della famiglia del TGF-beta, frena la crescita muscolare, ma i farmaci precedenti che miravano alla miostatina hanno fallito, in parte per la mancanza di selettività. Apitegromab è un anticorpo completamente umano che si lega alle forme precursori della miostatina e ne blocca l'attivazione senza interferire con altri membri della famiglia del TGF-beta. Ha già migliorato la funzione motoria negli studi sull'atrofia muscolare spinale.
EMBRAZE è stato uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in sette centri statunitensi. Ha arruolato 102 adulti con sovrappeso od obesità (BMI da 27 a 45) da giugno a settembre 2024. I partecipanti hanno ricevuto tirzepatide, titolata di 2,5 mg ogni 4 settimane fino a un massimo di 15 mg a settimana, più apitegromab per via endovenosa 10 mg/kg ogni 4 settimane (n=51) oppure placebo (n=51) per 24 settimane. Circa l'82% erano donne e l'età media era di circa 43 anni. Sono state escluse le persone con diabete, malattie cardiovascolari e molte altre condizioni. La massa magra è stata misurata con DEXA, con una valutazione aggiuntiva alla settimana 32.
L'endpoint primario è stato raggiunto. Tra i 87 partecipanti che hanno completato lo studio con scansioni alla settimana 24 (43 con apitegromab, 44 con placebo), la massa magra è diminuita di 1,6 kg con apitegromab contro 3,5 kg con placebo, una differenza di 1,9 kg (IC 80% 1,2-2,7; P nominale=0,0014). Ciò corrisponde a una perdita di massa magra inferiore del 54,9% rispetto al placebo. La perdita di peso totale è stata simile (11,2 vs 12,5 kg; P=0,29). La massa magra ha costituito il 14,6% della perdita di peso totale con apitegromab contro il 30,2% con placebo, mentre il grasso ha costituito l'85,3% contro il 69,5%.
La perdita assoluta di grasso non è risultata significativamente diversa (8,5 vs 8,0 kg; P=0,57). Anche le variazioni del grasso viscerale, sottocutaneo e del tronco sono state simili. Alla settimana 32, otto settimane dopo l'interruzione di entrambi i trattamenti, è persistito un vantaggio di massa magra di 0,9 kg (IC 80% 0,3-1,5; P nominale=0,048). I dati farmacocinetici hanno mostrato che i livelli di apitegromab e di miostatina latente hanno raggiunto un plateau intorno alla settimana 16, in linea con il coinvolgimento del bersaglio e la saturazione a questa dose. Non sono emerse differenze rilevanti nei marcatori cardiometabolici né nella funzione fisica.
Eventi avversi si sono verificati nel 76% del gruppo apitegromab e nel 71% del gruppo placebo. Eventi gravi si sono verificati in 1 partecipante per braccio e nessuno è stato ritenuto correlato ad apitegromab. Nausea (39% vs 31%), affaticamento (25% vs 12%) e cefalea (22% vs 10%) sono stati più frequenti con apitegromab, per lo più lievi. Un partecipante del gruppo apitegromab ha interrotto il trattamento per un aumento della creatinfosfochinasi dopo un intenso allenamento di forza. Tre partecipanti (6%) hanno presentato anticorpi anti-farmaco transitori a basso titolo, senza reazioni di ipersensibilità.
Questa è una prova di concetto, non una dimostrazione di migliore funzione o di esiti migliori. Le analisi di efficacia hanno usato i partecipanti che hanno completato lo studio. Il livello di significatività era un permissivo 20% bilaterale, senza correzione per la molteplicità, e lo studio era piccolo e composto in prevalenza da donne. L'attività fisica non è stata monitorata in modo oggettivo e la DEXA non è in grado di distinguere il muscolo dal tessuto magro influenzato dall'acqua. Resta da verificare se la massa magra preservata si traduca in forza, mobilità o salute a lungo termine.
Risultati Principali
- At week 24, lean mass loss was 1.6 kg with apitegromab versus 3.5 kg with placebo, a 1.9 kg difference (80% CI 1.2-2.7; nominal P=0.0014)
- Apitegromab retained 54.9% more lean mass relative to placebo while total weight loss was similar (11.2 vs 12.5 kg; P=0.288)
- Lean mass made up 14.6% of total weight loss with apitegromab versus 30.2% with placebo; fat made up 85.3% versus 69.5% (both P<0.0001)
- Absolute fat loss did not differ significantly (8.5 vs 8.0 kg; P=0.574); visceral and subcutaneous fat changes were similar between groups
- A lean mass advantage of 0.9 kg persisted at week 32, 8 weeks after stopping both drugs (80% CI 0.3-1.5; nominal P=0.048)
- Adverse events occurred in 76% (39/51) with apitegromab versus 71% (36/51) with placebo; serious events occurred in 1 of 51 in each arm, none related to apitegromab
- Fatigue (25% vs 12%) and headache (22% vs 10%) were more common with apitegromab; 3 of 51 (6%) had transient low-titer anti-drug antibodies
- No notable differences in cardiometabolic parameters or physical function were observed between groups
Metodologia
EMBRAZE è stato uno studio di fase 2 randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico, condotto in sette centri statunitensi, che ha arruolato 102 adulti di età compresa tra 18 e 65 anni con sovrappeso od obesità (NCT06445075). I partecipanti hanno ricevuto tirzepatide titolata fino a 15 mg a settimana per 24 settimane, più apitegromab per via endovenosa 10 mg/kg oppure placebo ogni 4 settimane, con un follow-up esplorativo alla settimana 32. L'endpoint primario, la variazione della massa magra misurata con DEXA alla settimana 24, è stato analizzato nei partecipanti che hanno completato lo studio (43 vs 44) mediante regressione lineare aggiustata per peso basale, massa magra basale, età e sesso. I valori di P bilaterali erano nominali e descrittivi, con un livello di significatività del 20%, intervalli di confidenza all'80% e nessun aggiustamento per la molteplicità.
Limitazioni dello Studio
L'analisi primaria ha incluso solo i partecipanti che hanno completato lo studio (le analisi di supporto intention-to-treat sono risultate coerenti), e lo studio era di piccole dimensioni, di breve durata e composto prevalentemente da donne, con l'esclusione delle persone con diabete e malattie cardiovascolari. L'attività fisica non è stata misurata in modo oggettivo, la DEXA non è in grado di distinguere i diversi compartimenti muscolari ed è influenzata dallo stato di idratazione, e il livello di significatività indulgente del 20%, senza correzione per la molteplicità dei test, limita il modo in cui devono essere interpretati gli intervalli di confidenza. Il peso basale era leggermente più alto nel gruppo placebo, sebbene ne sia stato tenuto conto nei modelli. Le dichiarazioni relative ai finanziamenti e ai conflitti di interesse non erano incluse nel testo fornito.
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