Nanoparticelle di mRNA rivestite di anticorpi riprogrammano i macrofagi tumorali per richiamare i linfociti T killer all'interno dei tumori

Molti tumori solidi resistono all'immunoterapia perché il loro microambiente è immunosoppressivo e scarsamente infiltrato dai linfociti T citotossici (CTL, o cellule T CD8+). I macrofagi associati al tumore (TAM) sono tra le cellule più abbondanti nei tumori e spesso favoriscono questa immunosoppressione. Le terapie sistemiche con mRNA di citochine o chemochine hanno incontrato difficoltà legate a scarso targeting, efficacia limitata e tossicità. Questo studio si chiede se i macrofagi presenti nel tumore possano essere colpiti direttamente e trasformati in una fonte di segnali che attirano i linfociti T.

Il team ha prima utilizzato dati sul cancro al seno umano per scegliere una chemochina. Con la piattaforma LinkedOmics, i ricercatori hanno riscontrato che, tra le chemochine CXCL, CXCL9 era quella con la correlazione più forte con l'espressione di CD8A (coefficiente 0,8191). Nei dati TCGA, le pazienti con alta espressione di CXCL9 sopravvivevano in modo significativamente più lungo rispetto a quelle con bassa espressione. L'analisi di arricchimento dei gruppi di geni (gene set enrichment analysis) ha collegato l'alta espressione di CXCL9 a vie linfocitarie e dell'immunità adattativa (P < 0,0001). CXCL9 era inoltre correlata a geni dell'attività delle cellule T CD8+, come granzima A e interferone-γ. Si tratta di correlazioni in dataset pubblici, non di una prova di causalità. Tuttavia, hanno motivato il ripristino di CXCL9 nel tumore.

I ricercatori hanno quindi ingegnerizzato una nanoparticella lipidica rivestita di anticorpo (Ab-LNP). È rivestita con un anticorpo anti-TREM2 e caricata contemporaneamente con resiquimod, un agonista di TLR7/8 destinato a spostare i TAM immunosoppressivi verso uno stato proinfiammatorio, e con mRNA codificante CXCL9. Secondo l'introduzione e l'abstract dell'articolo, il targeting di TREM2 ha migliorato l'assorbimento da parte dei TAM rispetto alle cellule tumorali mammarie 4T1, sia in vitro sia in vivo. La co-somministrazione ha riprogrammato i TAM e aumentato la produzione di CXCL9. Nei topi, ciò ha ridotto i fenotipi immunosoppressivi dei TAM e aumentato l'infiltrazione e l'attività dei CTL nel tumore. La combinazione delle Ab-LNP con inibitori dei checkpoint anti-PD-L1 e anti-CTLA-4 ha prodotto un ambiente più favorevole ai CTL. Ha inoltre aumentato i linfociti T helper e promosso CTL di memoria centrale nei linfonodi drenanti il tumore, suggerendo un'immunità di memoria duratura.

L'approccio è concettualmente degno di nota. Invece di eliminare i TAM, li usa come fabbriche locali di una chemochina che recluta i linfociti T, mentre l'agonista TLR ne rimuove la programmazione immunosoppressiva. In linea di principio, potrebbe rendere efficace il blocco dei checkpoint in tumori poco infiltrati.

I limiti sono sostanziali. Il testo disponibile per questa sintesi si interrompe all'inizio dei Risultati, quindi le dimensioni dell'effetto in vivo, i dosaggi, i dati su crescita tumorale e sopravvivenza e le misure di sicurezza non hanno potuto essere verificati e sono descritti qui solo come li caratterizzano gli autori nell'abstract e nell'introduzione. Il lavoro utilizza modelli murini, in particolare il tumore al seno 4T1, e TREM2 è espresso anche da altre cellule mieloidi, quindi effetti fuori bersaglio e tossicità, come l'infiammazione sistemica dovuta all'agonismo TLR, richiedono una valutazione rigorosa. La traslazione all'uomo è ancora lontana.