La biologia dell'invecchiamento potrebbe spiegare perché la sclerosi sistemica si presenta in modo così diverso da paziente a paziente

La sclerosi sistemica (SSc) è una malattia autoimmune rara caratterizzata da danno vascolare e fibrosi progressiva della pelle e degli organi interni. Il suo decorso varia molto da paziente a paziente. Questa revisione narrativa di Iacovantuono e colleghi, pubblicata su EULAR Rheumatology Open (2026), propone che l'invecchiamento biologico, distinto dall'età anagrafica, possa essere un quadro unificante per spiegare tale eterogeneità, il carico di comorbidità e le differenze negli esiti.

Gli autori partono dall'idea che l'invecchiamento non sia lineare. Uno studio multiomico ha individuato punti di flesso intorno ai 44 e ai 60 anni. Il primo è legato al metabolismo lipidico e ai cambiamenti cardiovascolari, il secondo alla regolazione immunitaria e al metabolismo. Questi punti coincidono con i picchi di incidenza della SSc, e la maggior parte dei pazienti sviluppa la malattia tra i 40 e i 50 anni. La SSc a esordio infantile, con i primi sintomi a un'età media di circa 8-10 anni, suggerisce che siano le traiettorie individuali di invecchiamento, più che l'età in sé, a determinare quando compare la vulnerabilità. Gli autori sottolineano che un nesso causale non è dimostrato.

Dal punto di vista meccanicistico, l'inflammaging (aumento di IL-6, CRP, IL-1β e TNF) è associato al coinvolgimento d'organo e alla mortalità nella SSc, e una CRP persistentemente elevata è tra i marcatori prognostici più solidi in diverse coorti. Cellule immunitarie, fibroblasti e cellule endoteliali senescenti secernono mediatori proinfiammatori. Una polarizzazione mieloide simile a quella dell'invecchiamento si manifesta con un'espansione dei monociti EGR1⁺ CD14⁺. I macrofagi SPP1⁺ favoriscono la fibrosi polmonare, mentre i linfociti T CD8⁺ guidati dall'interferone-γ e i linfociti T cutanei CXCL13⁺ potrebbero contribuire a perpetuare l'autoimmunità. Tra i riscontri specifici per organo figurano l'accorciamento dei telomeri e le firme di senescenza nelle cellule alveolari di tipo II del polmone nella malattia polmonare interstiziale (ILD) associata a SSc, una popolazione di miofibroblasti senescenti COL8A1/ACTA2⁺ nella pelle e una transizione endotelio-mesenchimale che segue la senescenza dei fibroblasti e CCN2. In un'analisi, l'età polmonare è risultata il più forte predittore di mortalità.

Dal punto di vista clinico, un registro tedesco di oltre 3.000 pazienti ha rilevato che il 24,5% aveva avuto le prime manifestazioni diverse dal fenomeno di Raynaud prima dei 40 anni e il 22,5% dopo i 60. La malattia a esordio tardivo (di solito a 60 anni o più) comporta più ipertensione arteriosa polmonare, meno ulcere digitali, un coinvolgimento cutaneo più lieve, più anticorpi anticentromero e una sopravvivenza peggiore. Tuttavia, i rapporti di mortalità standardizzati rispetto alla popolazione generale sono più alti nei pazienti con esordio più precoce. La SSc giovanile è più spesso diffusa, con meno ILD, ipertensione polmonare e crisi renale. L'età più avanzata predice l'insorgenza di ILD e il declino della funzione polmonare ed è inclusa nel punteggio di screening ILD-RISC.

Le comorbidità seguono schemi legati all'età. Gli hazard ratio aggregati rispetto alla popolazione generale erano 1,64 per l'ictus e 2,12 per la malattia cardiovascolare. In una coorte danese di 1.569 pazienti, il rischio di insufficienza cardiaca era più alto in chi aveva 55 anni o meno (HR 4,14) rispetto ai pazienti più anziani (HR 2,74). Il rischio di cancro era più alto del 75% (RR 1,75) e la mortalità per cancro era elevata (SMR 3,13 in una coorte australiana di 1.727 pazienti). La prevalenza dell'osteoporosi era del 27% su 1.839 pazienti, con fratture dell'anca più precoci (67,2 contro 75,2 anni). Il rischio di insufficienza ovarica prematura era aumentato tra i 30 e i 40 anni (HR 1,8).

Il limite principale è che la maggior parte degli studi utilizza l'età anagrafica o marcatori di sottotipo anziché misure dirette dell'invecchiamento biologico. Gli autori segnalano definizioni incoerenti di esordio tardivo (60, 65 o 70 anni), la scarsità di dati sul tessuto cardiaco e la difficoltà di distinguere il danno d'organo dovuto alla SSc dal declino legato all'età o dalle comorbidità. Chiedono l'adozione, nei trial, di un limite di età standardizzato e biologicamente significativo.