Un nuovo farmaco oncologico selettivo per mTORC1 controlla la malattia nel 64% dei pazienti con scarsa iperglicemia

La via PI3K/mTOR controlla la crescita cellulare, la sopravvivenza e la sintesi proteica, ed è iperattiva in molti tumori. Alterazioni genomiche in questa via si osservano in circa il 38% dei tumori, e la perdita della proteina PTEN si riscontra in circa il 30% dei tumori solidi, anche se le mutazioni di PTEN sono presenti solo nel 6%-9%. I farmaci esistenti si sono rivelati insufficienti. I rapalogi come everolimus e temsirolimus inibiscono 4EBP1 in modo incompleto e causano mucosite. Gli inibitori pan-mTOR competitivi per l'ATP, come sapanisertib, bloccano mTORC2 e Akt, causando iperglicemia frequente, che ha raggiunto comunque il 33% anche con l'aggiunta di metformina.

RMC-5552 è il primo esempio clinico di inibitore di mTOR bi-sterico di terza generazione. Collega la rapamicina a un inibitore del sito ATP, in modo da agganciare sia il sito allosterico sia il sito attivo di mTORC1. Sopprime con potenza la fosforilazione sia di 4EBP1 sia della S6 chinasi ed è circa 40 volte più selettivo per mTORC1 rispetto a mTORC2 nei saggi su cellule. L'obiettivo è ottenere una forte attività antitumorale senza gli effetti di insulino-resistenza legati all'inibizione di mTORC2, insieme a un minore feedback dei recettori tirosin-chinasici.

Si è trattato di uno studio in aperto, multicentrico, di prima somministrazione nell'uomo con aumento progressivo della dose (NCT04774952), condotto su adulti con tumori solidi avanzati. Cinquantasette pazienti hanno ricevuto RMC-5552 come infusione endovenosa settimanale da 1,6 a 16 mg. I ricercatori hanno valutato sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e attività antitumorale preliminare. Hanno inoltre testato un collutorio a base di tacrolimus (TM) come profilassi della mucosite e monitorato il DNA tumorale circolante (ctDNA) per rilevare variazioni nelle varianti della via PI3K/mTOR.

Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati mucosite (49%), nausea (44%) e affaticamento (42%). L'iperglicemia correlata al trattamento si è verificata solo nel 4% dei pazienti e non ha limitato la dose. Ciò contrasta con gli alti tassi di iperglicemia riportati per gli inibitori pan-mTOR e supporta l'idea che risparmiare mTORC2 preservi la regolazione del glucosio a dosi clinicamente attive.

Il TM è stato testato perché il tacrolimus compete per il legame con FKBP12 e si prevedeva che bloccasse localmente nel cavo orale il meccanismo d'azione del farmaco. Tra 8 e 12 mg, la mucosite si è verificata nel 65% dei pazienti senza TM e nel 31% con TM. Ciò è coerente con un effetto legato al meccanismo. Il testo a mia disposizione non specifica come i pazienti siano stati assegnati al TM, quindi questo dato va considerato promettente ma preliminare.

Per quanto riguarda l'efficacia, il tasso di controllo della malattia è stato del 64%. Una paziente con carcinoma endometriale con alterazioni di PTEN e PIK3CA ha avuto una risposta completa, ancora in corso a oltre sei mesi alla data di chiusura dei dati di giugno 2024. Il ctDNA ha mostrato la scomparsa di alcune varianti selezionate della via PI3K/mTOR, anch'essa coerente con un'attività selettiva sul bersaglio. Valgono importanti cautele. Si tratta di uno studio di fase 1 a braccio singolo con una popolazione eterogenea e senza gruppo di controllo, e il tasso di controllo della malattia è una misura di efficacia modesta. Lo studio è stato sponsorizzato da Revolution Medicines e diversi autori sono dipendenti dell'azienda. I risultati giustificano ulteriori sperimentazioni, da soli o in combinazione, nei tumori guidati dalla via PI3K/mTOR, ma non dimostrano un beneficio sulla sopravvivenza.