Il 60% dei risultati del test HER2 cambia quando si cambia metodo di analisi nel carcinoma mammario metastatico

L'emergere del carcinoma mammario HER2-low come categoria terapeutica, a seguito del fondamentale trial DESTINY-Breast04, ha spinto i team oncologici di tutto il mondo a riesaminare i punteggi HER2 ottenuti con i vecchi test. Poiché il trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è stato approvato sulla base di test condotti con il companion diagnostic Ventana 4B5, le donne precedentemente classificate con il Dako HercepTest si trovano ora a dover effettuare un nuovo test — e questo gruppo di ricercatori giapponesi si è proposto di quantificare con quale frequenza tali ripetizioni del test forniscano risultati diversi. Le implicazioni cliniche sono rilevanti: uno spostamento verso il basso da IHC 2+ o 1+ a IHC 0 può escludere una paziente dall'eligibilità al T-DXd, mentre uno spostamento verso l'alto può aprire inaspettatamente l'accesso al farmaco.

Questo studio retrospettivo monocentrico ha arruolato 84 pazienti (98,8% donne, età mediana 58 anni) presso il National Cancer Center Hospital di Tokyo, sottoposte a classificazione con HercepTest e successiva rivalutazione con 4B5 tra maggio 2023 e novembre 2024. La maggior parte dei campioni proveniva da lesioni metastatiche (71,4%) piuttosto che da tumori primitivi (28,6%), e la grande maggioranza era costituita da biopsie con ago (84,5%) piuttosto che da resezioni chirurgiche (15,5%). Entrambi i test sono stati eseguiti su sezioni diverse dello stesso blocco fissato in formalina e incluso in paraffina, e la classificazione è stata effettuata per consenso tra i patologi secondo le linee guida ASCO/CAP 2018 per HER2.

Il risultato principale è stato netto: il 60,7% delle pazienti (51/84) ha mostrato risultati discordanti tra i due test. Lo spostamento più frequente è stato da HercepTest 2+ a 4B5 1+ (osservato in 35 pazienti), seguito da 1+ a 0 (10 pazienti) e da 2+ a 0 (3 pazienti). Solo una minoranza dei casi discordanti ha registrato uno spostamento verso l'alto. In modo critico, circa un quarto di tutte le pazienti discordanti ha perso completamente lo stato HER2-low alla rivalutazione con 4B5, il che significa che non avrebbe più soddisfatto i criteri di eligibilità del trial DESTINY-Breast04 per il T-DXd. Al contrario, un piccolo numero di pazienti che in origine avevano ottenuto un punteggio HER2 0 o 1+ ha acquisito lo stato HER2-low o superiore con il 4B5.

La regressione logistica multivariata ha identificato due predittori indipendenti di discordanza: la negatività al recettore del progesterone (PgR) (OR 3,84, 95% CI 1,39–11,59, p=0,01) e il campionamento da un sito metastatico piuttosto che primitivo (OR 3,77, 95% CI 1,14–13,67, p=0,03). Il metodo di raccolta del campione (chirurgia vs. biopsia) e il tempo intercorso tra la raccolta del campione e la colorazione con 4B5 (cut-off 500 giorni, mediana 561,5 giorni) non hanno raggiunto la significatività statistica nell'analisi multivariata; tuttavia, il punteggio iniziale HercepTest di 2+ era significativamente più prevalente nel gruppo discordante (74,5% vs. 48,5%, p=0,03) nell'analisi univariata.

Gli autori discutono diverse ragioni biologiche e tecniche alla base della discordanza. HercepTest e 4B5 differiscono nei cloni anticorpali, nei sistemi di rilevazione e nei protocolli di colorazione, e il confine semi-quantitativo tra IHC 0 e 1+ è notoriamente soggettivo. Il tessuto metastatico può inoltre differire biologicamente dal tessuto tumorale primitivo nell'espressione dei recettori, e i campioni bioptici provenienti da siti metastatici presentano una maggiore variabilità pre-analitica. Il rilievo che i tumori PgR-negativi siano più inclini a mostrare discordanza potrebbe riflettere un'eterogeneità tumorale intrinseca o un'associazione biologica tra la perdita del recettore ormonale e alterazioni dei pattern di espressione di HER2 al limite di sensibilità del test. Gli autori sottolineano che in un contesto di pratica clinica reale — dove il nuovo test viene eseguito mesi o anni dopo la biopsia iniziale, spesso su un frammento tissutale diverso — i tassi di discordanza potrebbero essere ancora più elevati rispetto a quelli osservati quando entrambi i test vengono eseguiti simultaneamente sullo stesso blocco.