Lo studio WHI della durata di 15 anni non rileva alcun effetto della terapia ormonale sui biomarcatori ematici dell'Alzheimer

La questione se la terapia ormonale (HT) protegga o acceleri la malattia di Alzheimer (AD) nelle donne in postmenopausa è dibattuta da decenni, ma prove biologiche solide provenienti da studi randomizzati che misurano direttamente biomarcatori ematici sono state finora scarse. Questa analisi secondaria del Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) rappresenta uno dei tentativi più rigorosi finora compiuti per rispondere a tale domanda, avvalendosi del disegno randomizzato degli studi WHI originali e di biomarcatori plasmatici per l'AD misurati di recente su campioni di sangue archiviati e raccolti a distanza di quasi 15 anni.

Lo studio ha arruolato 7.479 donne in postmenopausa cognitivamente integre, di età compresa tra 65 e 79 anni, provenienti da 39 centri clinici statunitensi tra il 1996 e il 1999. Per questa analisi dei biomarcatori, 2.784 donne disponevano di misurazioni plasmatiche al basale, e 967 di esse avevano effettuato un secondo prelievo di sangue nel 2012–2013, in media 15,1 anni dopo (SD 0,6). L'età media all'arruolamento era di 69,9 anni (SD 3,8) e di 84,2 anni alla visita di follow-up. Il campione era etnicamente diversificato: 73,1% bianca, 18,5% nera, 7,3% ispanica/latina, 4,7% asiatica e percentuali minori di altri gruppi. Le donne hanno partecipato a uno di due studi randomizzati in doppio cieco: estrogeni equini coniugati (CEE) orali 0,625 mg/die versus placebo per le donne con precedente isterectomia, oppure CEE più medrossiprogesterone acetato 2,5 mg/die versus placebo per le donne con utero intatto.

Cinque biomarcatori plasmatici sono stati misurati presso il University of Minnesota Advanced Research and Diagnostics Laboratory nel 2024 utilizzando dosaggi Simoa all'avanguardia: p-tau217 (ALZpath Simoa v2), p-tau181 (Simoa v2), rapporto Aβ42:Aβ40, GFAP e NfL. I biomarcatori sono stati trasformati in log₂ e standardizzati prima dell'analisi. Modelli lineari a effetti misti con intercette e pendenze casuali e una matrice di covarianza non strutturata hanno stimato i tassi di variazione per decennio per braccio di trattamento. I modelli sono stati ponderati in base al disegno di campionamento dei biomarcatori e aggiustati per il tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) variabile nel tempo.

Tutti e cinque i biomarcatori hanno mostrato un peggioramento significativo — indicativo dell'accumulo di patologia di Alzheimer — in tutti i gruppi di trattamento nel corso dei 15 anni di follow-up, coerentemente con la traiettoria attesa dell'invecchiamento. Tuttavia, i termini di interazione trattamento-per-tempo erano non significativi per ogni biomarcatore in entrambi gli studi. Né il CEE da solo né il CEE associato al medrossiprogesterone acetato hanno accelerato o rallentato la progressione di alcun biomarcatore per l'AD rispetto al placebo. Gli intervalli di confidenza al 95% per tutti i coefficienti beta (che rappresentano il tasso differenziale di variazione per decennio nei gruppi HT versus placebo) comprendevano lo zero, indicando l'assenza di differenze statisticamente rilevanti.

Gli autori segnalano diversi limiti importanti. Le formulazioni di HT dello studio WHI — CEE orale a dosi relativamente elevate — potrebbero non essere generalizzabili ai regimi moderni che impiegano dosi più basse, estradiolo transdermico o progesterone micronizzato. Entrambi gli studi sono stati interrotti anticipatamente (il braccio combinato nel 2002, il braccio con solo estrogeni nel 2004) a causa di segnali di danno, e l'aderenza è diminuita nel tempo, potenzialmente diluendo qualsiasi effetto biologico sui biomarcatori misurati anni dopo l'interruzione. Erano disponibili solo due punti temporali di prelievo del sangue, il che ha impedito l'analisi delle traiettorie longitudinali. Il sottocampione dei biomarcatori mostrava inoltre associazioni attenuate e non significative dell'HT con MCI/demenza incidente rispetto alla coorte WHIMS completa, suggerendo alcuni effetti di selezione. Nonostante una randomizzazione robusta, lo studio con solo estrogeni presentava lievi squilibri al basale tra i gruppi in termini di diabete, ipertensione e colesterolo HDL.