La plateforme VINCENT vient à bout de la résistance au vénétoclax dans la LAM en armant les cellules NK

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) touche principalement les personnes âgées, dont beaucoup ne peuvent pas tolérer une chimiothérapie intensive. Les schémas thérapeutiques à base de venetoclax constituent une pierre angulaire du traitement des patients âgés ou fragiles, mais environ 20 à 30 % des patients traités ne répondent pas et plus de 40 % des répondeurs rechutent. Les auteurs citent également les résultats décevants d'un essai associant un blocage de TIM3 à une chimiothérapie à base de venetoclax (NCT04150029). Leur étude explore si une administration ciblée du médicament, combinée à l'engagement des cellules natural killer (NK), peut permettre de surmonter la résistance.

L'équipe a développé VINCENT, une nanoparticule contenant du venetoclax et un colorant d'indocyanine modifié, conjuguée à des anticorps humanisés anti-CD16 et anti-TIM3. Cette conception permet d'engager CD16 sur les cellules NK et TIM3 sur les cellules de LMA tout en délivrant le venetoclax. Les particules avaient une taille moyenne de 226,6 nm, une efficacité de chargement du venetoclax d'environ 52 %, restaient stables sur le plan colloïdal pendant 72 heures dans un milieu contenant du sérum, et libéraient davantage de médicament à pH 5,0, ce qui est compatible avec une libération déclenchée dans les lysosomes.

VINCENT s'est lié aux cellules NK CD16-bright et aux cellules de LMA TIM3-positives, avec des constantes de dissociation rapportées de 0,31 nM et 0,27 nM, respectivement. L'imagerie sur cellules vivantes a montré la formation de conjugués stables entre cellules NK et cellules de LMA en 20 minutes. Chez des souris porteuses de xénogreffes de LMA, environ 44,2 % de la dose injectée de VINCENT s'est localisée dans la moelle osseuse à 24 heures. Par ailleurs, les auteurs rapportent que les nanoparticules de venetoclax ont augmenté les concentrations médullaires du médicament d'un facteur 2,6 par rapport au venetoclax oral et d'un facteur 9,6 par rapport au venetoclax libre administré par voie intraveineuse. Des expériences d'imagerie et d'inhibition ont impliqué la macropinocytose par les cellules endothéliales médullaires leucémiques dans la captation des nanoparticules.

Dans la lignée cellulaire Molm-13VEN, résistante au venetoclax, l'expression de TIM3 et une sous-population de type cellule souche étaient augmentées par rapport aux cellules parentales. Les nanoparticules de venetoclax conjuguées à l'anti-TIM3 ont accru la cytotoxicité par rapport aux nanoparticules non conjuguées ou au médicament libre, et ont éliminé de façon sélective les cellules de LMA TIM3-positives. Des résultats de cytotoxicité similaires ont été rapportés dans les cellules THP-1, insensibles au venetoclax.

Le résumé indique que VINCENT a surmonté la résistance dans des lignées cellulaires de LMA et des xénogreffes dérivées de patients en améliorant l'administration du médicament, en éliminant les blastes TIM3-positifs et les lymphocytes T dysfonctionnels, et en activant les cellules NK. Dans des échantillons primaires de LMA, il a tué sélectivement les blastes résistants aux médicaments, avec une efficacité corrélée au rapport entre cellules NK et blastes TIM3-positifs. La transcriptomique en cellule unique a indiqué une déplétion des blastes à forte expression de TIM3 et un remodelage de l'environnement immunosuppresseur vers une compétence immunitaire.

Ces résultats sont précliniques et n'établissent ni bénéfice clinique ni sécurité d'emploi. L'extrait fourni ne présente pas de résultats détaillés de survie, ni la taille des cohortes d'échantillons primaires, ni les résultats de greffe, ni de données complètes de toxicité ; ces critères ne peuvent donc pas être évalués ici.