Le dégradeur STAT3 KT-333 surmonte la résistance au vénétoclax dans la LAM

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) demeure l'un des cancers du sang les plus létaux, avec un taux de survie à 5 ans de seulement 30 %. Le venetoclax (Ven), un inhibiteur sélectif de BCL2, est devenu un pilier du traitement de première ligne de la LMA, mais la résistance y est quasi inévitable. Comprendre et surmonter cette résistance constitue une priorité clinique urgente.

Cette étude identifie l'hyperactivation de STAT3 comme un mécanisme clé à l'origine de la résistance au venetoclax dans la LMA. STAT3, un facteur de transcription anormalement activé dans de nombreux cancers, contrôle transcriptionnellement MCL1 — la protéine anti-apoptotique le plus fréquemment surexprimée dans les maladies résistantes au Ven. Les chercheurs ont d'abord confirmé le rôle leucémogène de STAT3 à l'aide d'un nouveau modèle murin transgénique (STAT3C-vavCre), dans lequel la surexpression de STAT3 spécifique aux cellules hématopoïétiques était à elle seule suffisante pour induire une malignité myéloïde avec un délai de latence court et une signature génique inflammatoire. Dans une large cohorte de patients atteints de LMA traités par des régimes à base de Ven, des niveaux élevés de STAT3 total et phosphorylé (pY705, pS727) étaient corrélés à une survie globale significativement plus courte et à une durée de rémission réduite.

À l'aide de lignées cellulaires MOLM13 résistantes au Ven, de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMNC) de patients primaires et de modèles de xénogreffe dérivés de patients (PDX), l'équipe a démontré que le STAT3 nucléaire et le STAT3 mitochondrial (MitoSTAT3, phosphorylé en S727) sont tous deux élevés en cas de résistance. L'accumulation de MitoSTAT3 était associée à des anomalies structurelles mitochondriales marquées — notamment une perte des crêtes et un gonflement mitochondrial — ainsi qu'à des altérations fonctionnelles telles qu'une réduction du potentiel de membrane mitochondrial, une augmentation des espèces réactives de l'oxygène et une respiration dépendante des complexes I/II supprimée. Ces résultats associent STAT3 à la dérégulation mitochondriale qui permet aux cellules leucémiques de survivre à l'inhibition de BCL2.

De manière déterminante, le traitement par KT-333, un dégradeur de STAT3 cliniquement avancé développé par Kymera Therapeutics, a réduit de façon puissante et sélective les niveaux protéiques de STAT3 total et phosphorylé dans les cellules LMA résistantes au Ven. Cela a entraîné une suppression en aval de MCL1, une restauration de l'intégrité de la membrane mitochondriale, une normalisation de la phosphorylation oxydative et une induction robuste de l'apoptose. KT-333 a démontré une efficacité supérieure à celle des inhibiteurs antérieurs de STAT3 (KTX-201, KTX-105), avec une activité confirmée sur plusieurs lignées cellulaires résistantes au Ven et des échantillons primaires de patients. Dans des modèles murins PDX résistants au Ven, KT-333 a prolongé significativement la survie des animaux. Fait important, KT-333 a montré une sélectivité en épargnant les progéniteurs hématopoïétiques normaux dans des tests de formation de colonies.

Ces résultats positionnent KT-333 comme un candidat thérapeutique prometteur pour la LMA en rechute ou réfractaire après échec du venetoclax — une situation pour laquelle aucun agent n'est actuellement approuvé. Le double mécanisme d'action, ciblant à la fois le bras transcriptionnel (suppression de MCL1) et le bras mitochondrial (correction du MitoSTAT3) de la résistance, pourrait offrir des réponses durables. KT-333 est déjà en essais cliniques précoces (Phase 1), rendant la transition vers la pratique clinique envisageable à court terme.