Le superoxyde favorise la résistance au venetoclax en stabilisant Mcl-1 via AKT dans les cancers du sang

Le venetoclax (VEN), un mimétique BH3 spécifique de Bcl-2, est approuvé dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et la leucémie aiguë myéloïde (LAM), mais la résistance acquise ou intrinsèque constitue un problème clinique croissant. La surexpression de la protéine anti-apoptotique Mcl-1 a été identifiée comme un mécanisme de résistance clé, mais le facteur en amont à l'origine de l'accumulation de Mcl-1 restait mal compris. Cette étude a systématiquement examiné si des modifications de l'état redox intracellulaire pouvaient expliquer la stabilisation de Mcl-1 dans des cellules cancéreuses hématologiques résistantes au VEN (VEN-R).

L'équipe a généré des lignées cellulaires de LAM à résistance acquise au VEN (MOLM14 et OCI-AML2) par exposition progressive au médicament, et les a complétées par des lignées intrinsèquement VEN-R (OCI-AML3, TMD8 DLBCL) ainsi que par des modèles lymphoïdes VEN-R précédemment établis. Dans l'ensemble des modèles, les cellules VEN-R présentaient une élévation marquée de la protéine Mcl-1, une phosphorylation oxydative (OXPHOS) accrue et une augmentation significative du superoxyde intracellulaire (O2.−) mesurée par cytométrie en flux. La phosphorylation de Bcl-2 en sérine-70 — un événement connu pour être sensible au redox — était également élevée, confirmant un glissement vers un état pro-oxydant.

Des expériences mécanistiques ont montré qu'une élévation artificielle du O2.− intracellulaire dans des cellules sensibles au VEN (par l'antimycine A ou la ménadione) augmentait la phosphorylation de Mcl-1 en thréonine-163 (T163pMcl-1), réduisait l'ubiquitination de Mcl-1 et prolongeait sa demi-vie, reproduisant ainsi le phénotype VEN-R. À l'inverse, le piégeage du O2.− par le MnTBAP ou sa réduction génétique par surexpression de SOD2 abaissait le T163pMcl-1 et le niveau total de Mcl-1 dans les cellules VEN-R. La kinase sérine/thréonine AKT a été identifiée comme intermédiaire critique : le O2.− activait AKT, qui phosphorylait directement Mcl-1 en T163. L'inhibition d'AKT par le capivasertib ou le MK-2206 réduisait le T163pMcl-1, restaurait la dégradation de Mcl-1, améliorait l'amorçage apoptotique mitochondrial (évalué par profilage BH3) et resensibilisait les cellules VEN-R au VEN in vitro.

In vivo, un modèle murin de xénogreffe de LAM VEN-R a démontré que l'association du capivasertib et du VEN réduisait significativement la charge tumorale systémique et prolongeait la survie des animaux par rapport à chacun des agents administré seul. Confirmant la pertinence clinique de ces résultats, des échantillons primaires de patients atteints de LLC ayant développé une résistance acquise au VEN présentaient également une élévation du O2.− et du T163pMcl-1 ; un traitement ex vivo associant l'inhibiteur d'AKT et le VEN restaurait la sensibilité apoptotique.

Ces travaux établissent un nouvel axe redox-AKT-Mcl-1 comme facteur mécanistique de la résistance au VEN et fournissent une justification à l'association d'inhibiteurs d'AKT avec le venetoclax dans les hémopathies malignes résistantes. Le capivasertib étant déjà évalué dans des essais cliniques pour d'autres cancers, cette association pourrait être rapidement transposable en pratique. Les limites de l'étude incluent le recours à des lignées cellulaires et à un seul modèle murin, et les effets systémiques plus larges d'une manipulation prolongée du O2.− ou d'une inhibition d'AKT nécessitent une évaluation rigoureuse chez les patients.