Les cerveaux atteints de SEP abritent des cellules gliales radiales sénescentes qui alimentent l'inflammation chronique

La sclérose en plaques progressive (SEP-P) se caractérise par une neurodégénérescence inexorable alimentée par un processus inflammatoire persistant que les thérapies actuelles ne parviennent pas à traiter de manière adéquate. Comprendre les mécanismes cellulaires et épigénétiques de cette inflammation chronique est essentiel pour développer de nouveaux traitements. Cette étude adopte une approche intégrée originale, combinant l'épigénomique, la transcriptomique en vrac et à cellule unique, la transcriptomique spatiale et la biologie cellulaire fonctionnelle pour disséquer la pathologie de la SEP-P à une résolution sans précédent.

L'équipe a directement reprogrammé des fibroblastes cutanés issus de patients atteints de SEP-P et de témoins sains en cellules souches neurales induites (iNSCs) à l'aide d'un protocole spécifiquement conçu pour préserver la mémoire épigénétique — contrairement à la reprogrammation en iPSC, qui efface les marques de méthylation liées à l'âge. Le séquençage au bisulfite du génome entier (WGBS) des fibroblastes parentaux et des lignées iNSC appariées a mis en évidence un profil d'hypométhylation de l'DNA spécifique à la SEP-P au niveau des gènes régissant le métabolisme lipidique et la signalisation interféron (IFN), indiquant que la prédisposition inflammatoire est encodée épigénétiquement dans les cellules des patients avant la reprogrammation et fidèlement conservée dans les iNSCs dérivées.

Le séquençage RNA en vrac a confirmé une forte surexpression transcriptionnelle des voies de la sénescence et de l'IFN dans les iNSCs issues de SEP-P, avec notamment les gènes différentiellement exprimés ISG15, IFIT1, IFIT2, OASL et SERPINE1. L'analyse des réseaux de régulation génique a identifié IRF2 comme un nœud central en interaction avec CDKN2A, CDKN1C, IRF1 et CGAS, reliant la sénescence cellulaire et l'activation immunitaire innée. La validation expérimentale a montré que les iNSCs issues de SEP-P présentaient des télomères raccourcis, une activité SA-β-galactosidase élevée, une prolifération réduite et des niveaux protéiques accrus de p16Ink4a, p21 et GDF15. De manière cruciale, le traitement par le sénolytique ABT-263 (navitoclax) a inversé ces marqueurs de sénescence et bloqué l'induction de la sénescence paracrine dans les cellules témoins saines co-cultivées, démontrant un rôle causal et ciblable des cellules sénescentes dans la propagation de l'état inflammatoire.

L'analyse multi-omique à cellule unique a révélé une sous-population DARG jusqu'alors non décrite au sein des cultures d'iNSCs issues de SEP-P, caractérisée par une identité transcriptionnelle de type glie radiaire associée à une forte réactivité à l'IFN et aux marqueurs caractéristiques de la sénescence cellulaire. Des facteurs de transcription spécifiques ont été identifiés comme moteurs de cet état singulier. La validation dans du tissu cérébral post-mortem de SEP-P par des jeux de données de transcriptomique en noyaux uniques et spatiale a confirmé l'existence de populations DARG analogues in vivo, spécifiquement enrichies au sein de lésions démyélinisantes chroniquement actives et co-localisant spatialement avec la microglie inflammatoire et les astrocytes. L'analyse de trajectoire développementale a montré que les DARGs dérivées d'iNSCs in vitro s'alignent sur celles retrouvées dans le tissu cérébral de SEP-P, soutenant leur pertinence biologique.

Ces résultats établissent les DARGs comme un nouvel axe cellulaire dans la pathologie de la SEP-P, capable d'entretenir la neuro-inflammation persistante via des programmes sécrétoires associés à la sénescence et pilotés par l'IFN. L'étude ouvre des pistes thérapeutiques ciblant la sénescence des DARGs et la dérégulation de l'IFN dans la SEP progressive, tandis que le modèle de reprogrammation directe constitue une plateforme épigénétiquement fidèle et puissante pour la découverte future de médicaments.