L'inflammation chronique de la SEP déclenche une sénescence prématurée des cellules cérébrales, accélérant le vieillissement

La sclérose en plaques (SEP) provoque un handicap permanent par le biais d'attaques immunitaires récurrentes et d'une inflammation couvante, plus subtile mais implacable, que les thérapies actuelles contrôlent mal. Comprendre ce qui entretient cette inflammation compartimentée du SNC et entraîne la progression du handicap constitue un besoin médical majeur non satisfait. Cette étude a cherché à déterminer si la sénescence cellulaire — un état d'arrêt permanent du cycle cellulaire associé à un sécrétome pro-inflammatoire (SASP) — est un mécanisme clé reliant l'inflammation chronique de la SEP à la neurodégénérescence et à la progression de la maladie.

L'équipe a réalisé un séquençage d'ARN en noyau unique (snRNA-seq) sur 197 912 noyaux provenant de 43 zones tissulaires sélectionnées de manière stratégique, couvrant le cortex, la substance blanche périlésionnelle et des lésions à différents stades pathologiques (chroniques actives, chroniques inactives), chez 15 cas de SEP progressive relativement jeunes et 8 témoins non neurologiques appariés selon l'âge. À l'aide du jeu de gènes SenMayo validé (125 gènes) et de critères multi-omiques consensuels, ils ont scoré et binarisé les noyaux en cellules sénescentes ou non. Fait marquant, les cellules à signature sénescente étaient les plus abondantes dans la substance blanche de la SEP (13 % contre 8 % chez les témoins), en particulier aux bords des lésions chroniques actives, et correspondaient principalement à des microglies, des astrocytes et des cellules endothéliales. L'atteinte corticale était plus modeste. Les scores SenMayo étaient corrélés à l'âge chronologique dans le tissu témoin, ce qui valide l'approche.

La transcriptomique spatiale complémentaire a révélé que les signatures de type sénescence formaient des gradients s'étendant depuis les cœurs lésionnels vers les régions périlésionnelles, suggérant une propagation active. L'analyse du réseau de communication cellulaire a mis en évidence un recâblage de la signalisation entre les cellules à signature sénescente et leurs voisines, cohérent avec une diffusion paracrinedu SASP. Ce schéma spatial implique que les lésions chroniques actives constituent des épicentres de perturbation tissulaire médiée par la sénescence.

Pour modéliser la sénescence induite par l'inflammation et en explorer les mécanismes, les chercheurs ont développé des organoïdes neuraux dérivés de hiPSC de patients atteints de SEP, exposés à des stimuli inflammatoires. Parmi tous les types de cellules gliales, les microglies ont présenté la plus grande vulnérabilité aux modifications de type sénescent induites par l'inflammation. Fait crucial, un traitement par des agents anti-inflammatoires pénétrant dans le SNC a partiellement renversé ce phénotype, indiquant que l'état sénescent n'est pas irréversible et pourrait être modifiable sur le plan thérapeutique.

Sur le plan de l'imagerie clinique, l'estimation de l'âge cérébral par IRM 3T chez 466 patients atteints de SEP a mis en évidence un vieillissement cérébral accéléré, le plus prononcé chez les individus présentant plus de quatre lésions chroniques actives (à bord paramagnétique). Cela établit un lien entre la découverte histologique d'une sénescence associée aux lésions et une signature macroscopique, mesurable in vivo, de neurodégénérescence accélérée. Ces résultats positionnent collectivement la sénescence gliale induite par l'inflammation comme un mécanisme potentiellement ciblable sous-tendant la SEP progressive, justifiant des investigations supplémentaires sur les stratégies anti-sénescence ou anti-inflammatoires.