Les microglies spumeuses favorisent la progression de la SEP par une perturbation du métabolisme lipidique

La sclérose en plaques est une pathologie neurologique invalidante dans laquelle le système immunitaire attaque la gaine de myéline protectrice du cerveau, provoquant des lésions qui s'accumulent au fil du temps et conduisent à un handicap irréversible. Si des traitements existent pour les formes récurrentes de la SEP, la SEP progressive reste bien plus difficile à traiter, et les mécanismes cellulaires qui sous-tendent l'expansion continue des lésions sont mal compris. Cette étude comble cette lacune.

Des chercheurs de l'Université de Leyde, du Netherlands Institute for Neuroscience et de Roche ont analysé du tissu cérébral humain post-mortem atteint de SEP en recourant à une approche multi-omique d'une ampleur inhabituelle — combinant la lipidomique, la transcriptomique, la protéomique, la protéomique chimique et l'histologie. Leur objectif était de comprendre ce qui distingue les lésions qui continuent de s'étendre de celles qui se stabilisent.

L'équipe a identifié une population spécifique de microglie et de macrophages GPNMB+ spumeux concentrés dans les lésions en expansion active de patients atteints de SEP secondairement progressive. Ces cellules présentaient des caractéristiques de stress lysosomal, d'une phagocytose accrue et d'une présentation d'antigènes, mais sans les signatures inflammatoires classiques habituellement associées aux lésions tissulaires. Les lésions étaient enrichies en oxylipines, en bismonoacylglycérophosphates et en esters de cholestérol, ce qui indique une perturbation fondamentale du métabolisme lipidique comme facteur de pathologie chronique.

Une enzyme du métabolisme lipidique appelée monoacylglycérol lipase (MAGL) s'est révélée fortement enrichie dans ces lésions microgliales spumeuses. Fait crucial, l'inhibition de MAGL dans un modèle murin de démyélinisation a favorisé la récupération lésionnelle et réduit la microgliose, validant ainsi cette enzyme comme cible thérapeutique. Par ailleurs, les oxylipines mesurées dans le liquide céphalorachidien étaient corrélées à la proportion de lésions spumeuses dans les tissus post-mortem, ouvrant la voie à un biomarqueur non invasif pour la surveillance de la maladie progressive.

L'étude est limitée par sa conception reposant sur du tissu humain post-mortem et par le recours à un modèle murin pour la validation mécanistique. Elle établit néanmoins un lien mécanistique convaincant entre la dérégulation lipidique, le dysfonctionnement des cellules immunitaires et la progression de la SEP — avec des implications translationnelles claires.