Les médicaments sénolytiques éliminent les cellules immunitaires cérébrales vieillissantes et ralentissent la progression de la SEP chez la souris
La dasatinib associée à la quercétine et le navitoclax ont réduit les microglies sénescentes et amélioré la survie chez des souris d'âge moyen atteintes d'une maladie de type SEP.
Résumé
La sclérose en plaques (SEP) progressive s'aggrave avec l'âge et manque de traitements efficaces. Cet article de perspective propose que les microglies sénescentes — cellules immunitaires du cerveau qui s'accumulent avec l'âge et sécrètent des signaux inflammatoires délétères — soient à l'origine de la progression de la maladie. À l'aide d'un modèle murin de SEP (EAE) chez des souris d'âge moyen, les chercheurs ont montré que deux protocoles de médicaments sénolytiques, le dasatinib associé à la quercétine (D+Q) et le navitoclax, réduisaient la charge en microglies sénescentes, abaissaient le pic de sévérité de la maladie et doublaient les taux de survie. Ces résultats suggèrent que l'élimination des cellules sénescentes du système nerveux central pourrait constituer une stratégie prometteuse fondée sur la géroscience pour traiter la SEP progressive, justifiant ainsi une transposition à des essais cliniques chez l'humain, avec une sélection appropriée des patients et des stratégies de biomarqueurs adaptées.
Résumé détaillé
<La SEP progressive représente l'un des besoins médicaux non satisfaits les plus urgents en neurologie. Bien que plus de 20 thérapies approuvées par la FDA existent pour la SEP rémittente-récurrente, aucune ne freine ni n'inverse de manière significative le handicap dans la maladie progressive. L'âge est le principal facteur prédictif de conversion vers la SEP progressive, pourtant les mécanismes biologiques liés à l'âge restent largement non ciblés par les thérapies actuelles. Cet article soutient que la sénescence cellulaire — et plus précisément les microglies sénescentes — représente un acteur clé et actionnable de la pathologie de la SEP progressive.
Les cellules sénescentes sortent définitivement du cycle cellulaire mais restent métaboliquement actives, sécrétant un cocktail pro-inflammatoire appelé phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Dans le système nerveux central vieillissant, les microglies sont le type cellulaire sénescent prédominant, identifié par une expression élevée de p16INK4a. L'analyse post-mortem des lésions de SEP révèle une densité de cellules positives à p16INK4a plus élevée que dans la substance blanche normale. Le séquençage de l'ARN en cellule unique confirme que les microglies sont la principale cellule exprimant p16INK4a dans les cerveaux âgés, et ces cellules présentent une capacité proliférative réduite. Chez des souris EAE, les microglies positives à p16INK4a s'accumulent dans la moelle épinière au pic de la maladie, et les souris déficientes en p16INK4a présentent une infiltration réduite des lymphocytes T, moins de démyélinisation et un handicap atténué.
Le composant du SASP CCL11/Eotaxin-1 est élevé dans les moelles épinières EAE âgées et dans le plasma des patients atteints de SEP progressive, corrélant avec la sévérité de la maladie. Il traverse la barrière hémato-encéphalique et supprime l'expression de la protéine basique de la myéline dans les oligodendrocytes en maturation, compromettant directement la remyélinisation. L'hyperprolifération microgliale au cours de la maladie peut également déclencher un stress réplicatif et une sénescence, créant un cycle auto-amplifié de neuro-inflammation et de neurodégénérescence.
Les médicaments sénolytiques éliminent sélectivement les cellules sénescentes en désactivant leurs voies de survie anti-apoptotiques surexprimées. Dans le modèle EAE de transfert adoptif médié par les Th17 des auteurs, utilisant des souris femelles C57BL/6 d'âge moyen (40–44 semaines), un traitement intraveineux quotidien par D+Q initié à l'apparition des symptômes a significativement réduit les scores cliniques au pic, la charge cumulée de la maladie (AUC) et a doublé la survie par rapport aux témoins sous véhicule. D+Q a également réduit l'infiltration de la moelle épinière par les cellules immunitaires périphériques CD45hi, notamment les neutrophiles et les lymphocytes T CD4+ encéphalitogènes, et a diminué l'expression microgliale de CD14 et TREM2 — des marqueurs associés à un phénotype microglial sénescent. Navitoclax, un sénolytique inhibiteur de BCL-2/BCL-XL, a également amélioré les résultats chez des souris EAE d'âge moyen. Fait crucial, ces bénéfices étaient dépendants de l'âge : les jeunes souris adultes n'ont montré aucun bénéfice clinique significatif avec D+Q, ce qui est cohérent avec la théorie du seuil de la sénescence, selon laquelle la charge en cellules sénescentes doit dépasser un niveau critique pour entraîner une pathologie.
Pour la transposition clinique, les auteurs soulignent les essais de phase précoce de D+Q dans la fibrose pulmonaire idiopathique montrant une amélioration de la vitesse de marche, ainsi que des preuves de pénétrance des sénolytiques dans le système nerveux central dans des essais portant sur la maladie d'Alzheimer. Ils mettent en garde contre le fait que les futurs essais dans la SEP nécessiteront des agents pénétrant bien dans le système nerveux central et bien tolérés, des biomarqueurs de la charge en cellules sénescentes (par ex. p16INK4a, facteurs du SASP, CCL11 plasmatique), et une sélection rigoureuse des patients atteints de SEP progressive les plus susceptibles de présenter une charge microgliale sénescente significative — probablement des personnes plus âgées avec une durée de maladie prolongée.
Principales conclusions
- D+Q senolytic treatment in middle-aged EAE mice doubled survival and significantly reduced peak and cumulative clinical disease scores.
- Senolytic treatment reduced spinal cord infiltration of neutrophils and encephalitogenic CD4+ T cells in middle-aged EAE mice.
- Microglia are the dominant p16INK4a-expressing senescent cell type in aging CNS white matter and in EAE spinal cords.
- SASP factor CCL11/Eotaxin-1 is elevated in aged EAE spinal cords and progressive MS plasma, suppressing oligodendrocyte remyelination.
- Senolytic benefits were age-dependent; young adult EAE mice did not show clinical improvement, supporting a senescence threshold model.
Méthodologie
Il s'agit d'un rapport de perspective/bref rapport combinant une revue de la littérature sur la sénescence dans la sclérose en plaques et des données précliniques originales issues d'un modèle d'EAE par transfert adoptif médié par les lymphocytes Th17 chez des femelles C57BL/6 d'âge moyen (40 à 44 semaines). Les médicaments sénolytiques (D+Q par voie intraveineuse ; navitoclax) ont été administrés dès l'apparition des symptômes, les critères de jugement étant évalués par score clinique, cytométrie en flux des cellules immunitaires de la moelle épinière et analyse de survie.
Limites de l'étude
Toutes les données précliniques proviennent exclusivement de souris femelles, ce qui limite la généralisabilité compte tenu des effets sénolytics connus comme dépendants du sexe. Le modèle EAE ne reproduit pas fidèlement la pathologie de la SEP progressive, et la posologie optimale, la voie d'administration ainsi que le moment idéal pour instaurer une thérapie sénolytique chez l'être humain restent à définir. Aucune donnée humaine directe sur la SEP n'est présentée ; l'argument en faveur d'une translation clinique repose sur une extrapolation à partir d'essais menés dans d'autres pathologies.
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