Proteína Tau no Sangue Prevê Quem Mais se Beneficia do Lecanemab para Alzheimer

Lecanemab, um anticorpo anti-amiloide aprovado para o estágio inicial da doença de Alzheimer (DA), demonstrou eficácia clínica em grandes ensaios randomizados, mas prever quais pacientes individuais se beneficiarão mais na prática clínica real continua sendo um desafio. Este estudo, conduzido no âmbito da coorte prospectiva K-LEARN (Korean Lecanemab Real-world Evidence and Response Network) no Korea University Guro Hospital, teve como objetivo preencher essa lacuna ao caracterizar as mudanças longitudinais na tau fosforilada plasmática 217 (p-tau217) — um biomarcador sanguíneo que reflete tanto a patologia amiloide quanto a de tau — e associar essas mudanças às trajetórias cognitivas.

O estudo incluiu 153 pacientes ao longo do espectro inicial da DA (comprometimento cognitivo leve devido à DA e demência leve por DA), todos com positividade para amiloide confirmada por PET com 18F-florbetaben. Um pequeno subgrupo com declínio cognitivo subjetivo, mas com patologia amiloide confirmada, também foi incluído. Amostras de sangue foram coletadas no início do estudo, aos 3 meses e aos 6 meses, com avaliações planejadas para os meses 12 e 18. A p-tau217 plasmática foi medida com o ALZpath p-Tau217 Advantage PLUS Reagent Kit no Simoa HD-X Analyzer em uma sala limpa certificada de classe ISO. As avaliações cognitivas incluíram MMSE e CDR-SB no início do estudo e em todas as visitas de acompanhamento, com bateria neuropsicológica completa no início e aos 12 meses.

Os níveis plasmáticos de p-tau217 diminuíram significativamente a partir de 3 meses após o início do tratamento, com a redução mais acentuada ocorrendo entre os meses 3 e 6, seguida de um platô até os 12 meses. Utilizando clusterização k-means em valores longitudinais normalizados pela linha de base e transformados em logaritmo (com a solução ótima de dois clusters confirmada por coeficientes de silhueta), os pacientes foram divididos em um grupo de 'maior redução' e um grupo de 'menor redução' com base na magnitude do declínio de p-tau217 aos 6 meses. Os pacientes do grupo de maior redução apresentaram trajetórias cognitivas mais favoráveis, com progressão mais lenta nas pontuações do CDR-SB — uma medida composta clinicamente relevante da gravidade da demência. Essas diferenças na trajetória cognitiva foram detectadas com apenas 12 meses de acompanhamento, destacando a utilidade farmacodinâmica precoce do biomarcador.

A análise de regressão logística revelou que a hipertensão arterial na linha de base foi independentemente associada à pertença ao grupo de menor redução, sugerindo que comorbidades vasculares — potencialmente por meio de comprometimento da depuração glinfática — podem reduzir a capacidade do cérebro de eliminar amiloide e tau em resposta ao lecanemab. Essa descoberta acrescenta uma dimensão clínica importante: a saúde cardiovascular pode modular a eficácia da terapia anti-amiloide, um insight com implicações diretas para a seleção de pacientes e estratégias de co-manejo.

O estudo apresenta pontos fortes notáveis: é prospectivo, conduzido em um ambiente clínico real e utiliza uma abordagem de trajetória baseada em inclinação, em vez de simplesmente calcular a média das mudanças no nível do grupo. Isso permitiu a detecção de heterogeneidade interindividual significativa na resposta ao biomarcador, que de outra forma ficaria encoberta. As limitações incluem o desenho unicêntrico, o acompanhamento relativamente curto (12 meses), a ausência de controle com placebo e alguns dados faltantes aos 12 meses, o que reduziu a amostra analisável. Estudos multicêntricos maiores com acompanhamento mais longo e integração de PET tau e neuroimagem cerebrovascular serão necessários para validar esses padrões de trajetória e estabelecer limiares clinicamente aplicáveis.