Exame de Sangue para Resposta a Medicamentos contra o Alzheimer Não Consegue Substituir as Tomografias Cerebrais

**Por que isso importa:** O donanemabe (Kisunla) é uma das apenas duas terapias modificadoras da doença aprovadas para o Alzheimer inicial, atuando por meio da eliminação de placas amiloides do cérebro. Confirmar que o amiloide foi suficientemente eliminado — um limiar estabelecido em menos de 24,1 Centiloids — atualmente exige exames de PET amiloide, que são caros, de disponibilidade limitada e expõem os pacientes à radiação. Um biomarcador sanguíneo que pudesse confirmar de forma confiável essa eliminação transformaria a prática clínica, ampliando o acesso ao tratamento e simplificando o monitoramento.

**O que foi estudado:** Os pesquisadores analisaram dados do landmark ensaio de fase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2, que recrutou 1.736 participantes com DA sintomática inicial. Esta subanálise focou em 830 participantes tratados com donanemabe. O p-tau217 plasmático foi medido por meio de duas plataformas — um ensaio de espectrometria de massa da C2N Diagnostics e um imunoensaio Roche Elecsys — no período basal e nas semanas 24, 52 e 76, juntamente com exames de PET amiloide utilizando os traçadores florbetapir ou florbetaben convertidos para unidades Centiloid.

**Principais resultados:** Em nível de grupo, o donanemabe reduziu significativamente tanto a carga de PET amiloide quanto o p-tau217 plasmático, e as duas medidas apresentaram correlação modesta (correlação de Spearman). No entanto, quando testado para precisão diagnóstica em nível individual na detecção de eliminação de amiloide relacionada ao tratamento (TRAC, definida como <24,1 CL), o p-tau217 apresentou desempenho insatisfatório. A área sob a curva ROC (AUC) foi de apenas 0,61 na semana 52 — pouco acima do nível do acaso (0,50) e bem abaixo do ≥0,80 geralmente exigido para utilidade clínica de biomarcadores. O desempenho não melhorou de forma significativa quando o p-tau217 foi combinado em um modelo multivariado com p-tau181, GFAP, NfL, idade e status APOE ε4.

**Implicações:** Esses achados indicam que o p-tau217 plasmático, apesar de ser um excelente biomarcador diagnóstico para detectar a presença de patologia de Alzheimer, não pode ser utilizado atualmente para determinar se um paciente individual atingiu uma eliminação significativa de amiloide após a terapia anti-amiloide. A biologia pode explicar essa lacuna: o p-tau217 reflete tanto a fosforilação da tau induzida pelo amiloide quanto a carga estabelecida de emaranhados de tau, que não se reverte com a mesma rapidez ou completude com que as placas amiloides são eliminadas. Clínicos e pagadores não podem substituir uma coleta de sangue por um exame de PET ao tomar decisões de descontinuação do tratamento com donanemabe.

**Ressalvas:** O estudo foi financiado pela indústria (Eli Lilly, fabricante do donanemabe), e todos os autores são funcionários ou afiliados da Lilly. O limiar TRAC de 24,1 CL foi pré-especificado, mas representa um contexto regulatório e clínico específico; diferentes limiares poderiam gerar AUCs distintas. Os autores propõem o desenvolvimento de novos biomarcadores plasmáticos específicos para placas — como as razões plasma amiloide-beta 42/40 ou ensaios emergentes específicos para placas amiloides — que possam refletir de forma mais direta a biologia mensurada pelo PET.