Longevity & AgingDue bersagli farmacologici della leucemia, PRMT5 e LSD1, uniscono le forze per spingere le cellule di AML a differenziarsi e a morire
Le cellule della leucemia mieloide acuta (AML) non riescono a maturare e continuano a moltiplicarsi. I ricercatori hanno condotto uno screening chimico per individuare farmaci che agiscano in sinergia con l'inibizione di PRMT5, efficace contro l'AML ma tossica se spinta troppo oltre. Hanno scoperto che gli inibitori di LSD1 sono fortemente sinergici con gli inibitori di PRMT5 in diverse linee cellulari di AML e nei topi. Insieme, i due farmaci hanno innescato la differenziazione mieloide, rallentato la divisione cellulare e indotto un'apoptosi dipendente da p53. L'inibizione di PRMT5 ha alterato lo splicing di MDM4, con conseguente aumento dell'attività di p53, mentre l'inibizione di LSD1 ha modificato principalmente l'espressione genica. Il gruppo di ricerca ha poi sviluppato sei molecole ibride first-in-class in grado di bloccare entrambi gli enzimi. Il composto principale, MC4455, ha riprodotto nelle cellule gli effetti della combinazione su espressione genica, splicing e differenziazione. Questi risultati sono preclinici, ma indicano una nuova strada per il trattamento dell'AML.
