I batteri intestinali potrebbero determinare se i tuoi farmaci funzionano
Una revisione di come i microbi intestinali attivino, inattivino o "accumulino" i farmaci, e del perché i profili del microbiota intestinale possano predire la risposta a statine, immunoterapia e antidepressivi.
Riepilogo
I batteri intestinali non si limitano a digerire il cibo: modificano anche i farmaci che assumiamo. Questa revisione spiega tre modi in cui i microbi influenzano i farmaci: usando i propri enzimi per attivare o degradare un farmaco, alterando il modo in cui il fegato lo metabolizza e assorbendolo all'interno delle cellule batteriche. Gli autori si concentrano sull'immunoterapia oncologica, sulla chemioterapia, sugli antidepressivi, sulle statine e sui farmaci per il diabete e per la pressione arteriosa. In ciascuno di questi ambiti, determinati profili microbici si associano a una risposta al trattamento migliore o peggiore. Una maggiore diversità e la presenza di alcuni batteri produttori di butirrato compaiono spesso nei pazienti che rispondono alla terapia. A loro volta, anche i farmaci modificano il microbiota. Gli autori sostengono che il microbiota potrebbe diventare un biomarcatore per una prescrizione personalizzata. Discutono inoltre di probiotici, prebiotici e trapianti di microbiota fecale come strumenti per migliorare gli effetti dei farmaci. Gran parte delle evidenze deriva da studi sugli animali e da studi osservazionali, quindi i risultati sono promettenti ma non ancora pronti per orientare il trattamento.
Riepilogo Dettagliato
Persone che assumono lo stesso farmaco alla stessa dose spesso rispondono in modo molto diverso, e la genetica spiega solo una parte di questa differenza. Questa revisione narrativa sostiene che il microbiota intestinale, che contiene circa 100 volte più geni del genoma umano, agisca come un organo metabolicamente attivo che influenza il comportamento dei farmaci. Il metabolismo microbico dei farmaci è noto da circa 90 anni, ma le sue implicazioni cliniche per la medicina personalizzata stanno iniziando a essere mappate solo ora.
Gli autori organizzano le interazioni tra farmaci e microbiota in tre meccanismi. La biotrasformazione diretta utilizza enzimi batterici, per lo più idrolitici e riduttivi, per attivare i profarmaci, inattivare i farmaci o creare composti tossici. Tra gli esempi, Eggerthella lenta che converte la digossina in diidrodigossina inattiva ed Enterococcus faecalis che converte la levodopa in dopamina prima che raggiunga il cervello. Mycoplasma hyorhinis attiva la capecitabina. Gli effetti indiretti passano attraverso le vie dell'ospite: i topi germ-free hanno mostrato una biodisponibilità e un'emivita del midazolam circa quattro volte superiori rispetto ai topi convenzionali, associate a una ridotta attività di CYP3A.
Il terzo meccanismo, il bioaccumulo, potrebbe essere sottovalutato. Uno screening ha testato 15 farmaci su 25 ceppi intestinali comuni e ha individuato 70 interazioni farmaco-batterio, 29 delle quali nuove; la maggior parte di quelle nuove riguardava farmaci che si accumulano all'interno dei batteri. La duloxetina, ad esempio, viene assorbita da diversi Bacteroides e da altre specie, il che potrebbe ridurne la disponibilità. La simvastatina viene sia trasportata all'interno delle cellule probiotiche sia in parte trasformata dagli enzimi batterici. Anche i metaboliti microbici possono competere con i farmaci: il p-cresolo derivato da Clostridium compete con il paracetamolo per la sulfotransferasi, spostandone il metabolismo verso metaboliti tossici.
La revisione collega poi i profili del microbiota alla risposta in sei classi di farmaci. Nell'immunoterapia anti-PD-1/PD-L1, una maggiore diversità ha predetto una risposta migliore, ma i taxa favorevoli variavano a seconda del tumore: Ruminococcaceae nel melanoma, lattobacilli nel cancro gastrico e Akkermansia muciniphila più Ruminococcaceae nel carcinoma epatocellulare. I trapianti fecali da pazienti responder hanno migliorato il blocco di PD-1 nei topi. La chemioterapia ha mostrato andamenti simili. A. muciniphila e l'acido desossicolico di derivazione microbica hanno potenziato FOLFOX nei topi, mentre gli antibiotici hanno ridotto l'efficacia del 5-fluorouracile. Per l'irinotecan, la β-glucuronidasi batterica favorisce la diarrea, e miscele di Lactobacillus l'hanno ridotta nei topi.
Per gli antidepressivi, una maggiore diversità ha distinto in modo più coerente i responder agli SSRI, con i responder all'escitalopram arricchiti in produttori di butirrato come Faecalibacterium prausnitzii. Per le statine, due coorti statunitensi hanno rilevato una migliore riduzione del LDL nelle persone con microbiota ricco di Bacteroides e a minore diversità. Uno studio nella Cina orientale ha rilevato che i responder avevano più Lactobacillus e Bifidobacterium, che producono idrolasi dei sali biliari e potrebbero spingere il colesterolo verso la sintesi degli acidi biliari. Gli antibiotici hanno attenuato gli effetti della rosuvastatina nei ratti. La tabella segnala inoltre una risposta ai farmaci GLP-1 associata a Roseburia inulinivorans, Bacteroides dorei e Prevotella copri, e la degradazione in vitro del quinapril da parte di Coprococcus comes.
Gli autori sottolineano importanti cautele. I taxa associati alla risposta spesso risultano in conflitto tra gli studi, quindi la funzione (per esempio le vie del butirrato o del triptofano) potrebbe contare più dei nomi delle specie. Mancano prove dirette nell'uomo degli effetti microbici sugli enzimi epatici, le evidenze meccanicistiche nel cancro del polmone sono scarse, e la politerapia e le comorbilità confondono i dati osservazionali. L'abstract tratta anche gli effetti dei farmaci non antibiotici sulla diversità microbica e sull'antibiotico-resistenza, e confronta i modelli sperimentali, dai chemostati agli studi clinici. Probiotici, prebiotici e FMT sono presentati come possibili strumenti, anche se non ancora dimostrati.
Risultati Principali
- The gut microbiome carries about 100 times more genes than the human genome, and the colon holds roughly 10^11–10^12 microbial cells per gram.
- A screen of 15 drugs against 25 gut bacterial strains found 70 drug-bacteria interactions, 29 of them novel, mostly involving drug accumulation inside bacteria.
- Midazolam bioavailability and elimination half-life were about four times greater in germ-free mice than in specific pathogen-free mice, tied to reduced CYP3A activity.
- Across PD-1/PD-L1 studies, responders had greater microbial richness and diversity, but the enriched taxa differed by cancer: Ruminococcaceae (melanoma), lactobacilli (gastric), A. muciniphila plus Ruminococcaceae (hepatocellular).
- Fecal transplants from immunotherapy responders improved anti-tumor effects of PD-1 blockade in mice, while transplants from non-responders did not.
- In two independent US cohorts, Bacteroides-rich, lower-diversity microbiomes were associated with better LDL-cholesterol lowering on statins.
- Higher gut microbial diversity was the most consistent distinguishing feature of SSRI responders, with escitalopram responders enriched in butyrate producers such as F. prausnitzii and E. rectale.
- A Lactobacillus mixture reduced irinotecan-induced diarrhea in mice by lowering bacterial β-glucuronidase and reactive oxygen species.
Metodologia
Si tratta di una revisione narrativa, e non di una revisione sistematica o di una meta-analisi, e non riporta alcuna strategia di ricerca formale, alcuna dimensione campionaria complessiva né alcuna sintesi statistica. Integra studi in vitro, studi su animali (topi e ratti germ-free, con flora umana associata e trattati con antibiotici), studi su organ-on-chip, coorti osservazionali umane e alcuni studi crossover. Confronta i modelli sperimentali, dai sistemi batch e chemostat fino agli studi sugli animali e a quelli clinici, utilizzati per studiare le interazioni tra farmaci e microbiota. I risultati sono organizzati per meccanismo e per sei classi di farmaci. Si noti che il testo completo fornito si interrompe a metà della sezione sugli antiperglicemizzanti, per cui le sezioni successive non erano disponibili per questa sintesi.
Limitazioni dello Studio
Gli autori osservano che mancano prove dirette nell'uomo degli effetti del microbiota sul metabolismo epatico dei farmaci, che le prove meccanicistiche sono limitate in ambiti come la chemioterapia per il tumore del polmone e che i taxa associati spesso risultano in conflitto tra uno studio e l'altro. Molti risultati derivano da topi o da sistemi in vitro che potrebbero non essere trasferibili all'uomo, e i dati umani sono complicati dalla politerapia farmacologica e dalle comorbidità. Nel testo fornito non compaiono informazioni sui conflitti di interesse.
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