Perché le terapie basate su SIRT1 e NAD+ continuano a non dare i risultati sperati nelle persone

Aumentare i livelli di NAD+ e attivare SIRT1 sono state tra le idee più popolari nella scienza della longevità, ma i risultati sull'uomo sono stati deludenti. Una revisione pubblicata su Biology sostiene che il settore abbia misurato i parametri sbagliati e propone un quadro di riferimento più utile.

Il punto di partenza sono le specie reattive dell'ossigeno. Queste molecole fungono da segnali nelle cellule sane, ma con l'invecchiamento la loro gestione si altera ed esse si accumulano, causando disfunzione cellulare. SIRT1 dipende dal NAD+ ed è noto per il suo ruolo nel contribuire a gestire questo problema. Tuttavia, la sua semplice presenza in una cellula non garantisce che sia attivo o in grado di rispondere a esigenze mutevoli. Gli autori della revisione introducono quindi la riserva funzionale di SIRT1, definita come la flessibilità operativa residua della regolazione dipendente da SIRT1 in presenza di una specifica richiesta di stress. Essa è pensata per essere misurabile e verificabile sperimentalmente, e si concentra principalmente sulle reazioni redox e sui mitocondri.

La revisione sottolinea che la riserva non coincide con la disponibilità. Il NAD+ cellulare totale potrebbe non riflettere ciò che raggiunge SIRT1, perché il NAD+ è suddiviso tra diversi compartimenti, tra cui i mitocondri, e viene consumato da enzimi come CD38. Anche il livello totale di SIRT1 è fuorviante. Le isoforme v2 e v3, che si accumulano con l'età, funzionano peggio della v1 a lunghezza intera, e lo stress ossidativo può modificare la proteina in modi che ne compromettono o ne potenziano l'attività. Durante l'esercizio a intervalli ad alta intensità, l'attività di SIRT1 è aumentata anche se il suo livello totale è diminuito. Una forte risposta allo stress non dimostra un recupero completo, e una risposta debole può significare che la cellula ha affrontato lo stress con facilità.

SIRT1 è inoltre inserito in circuiti di retroazione con la proteina da shock termico HSF1 e con la proteostasi nei mitocondri. Se la proteostasi vacilla, anche i meccanismi che la regolano possono a loro volta essere danneggiati.

L'implicazione pratica è prudente. Assumere un precursore del NAD+ e osservare un aumento del NAD+ nel sangue non dimostra che SIRT1 funzioni meglio. Gli studi futuri avranno probabilmente bisogno di misurare isoforme, modificazioni, NAD+ specifico per compartimento e recupero dopo lo stress.

Si tratta di una revisione concettuale, non di uno studio clinico. La riserva funzionale di SIRT1 è una metrica proposta che richiede ancora una validazione e non descrive tutti i ruoli di SIRT1 né l'invecchiamento cellulare nel suo complesso.