Perché i trapianti fecali funzionano in modo disomogeneo nelle IBD e come la terapia di precisione del microbiota potrebbe risolvere il problema

La malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD), che comprende la colite ulcerosa (UC) e la malattia di Crohn (CD), è una condizione cronica senza cura. I ricercatori ritengono che derivi dall'interazione tra un microbiota intestinale alterato e la suscettibilità genetica. Il successo del trapianto di microbiota fecale (FMT) nell'infezione ricorrente da Clostridioides difficile ha alimentato le speranze in un trattamento basato sul microbioma nelle IBD. Questa revisione si chiede che cosa abbiamo imparato finora dagli studi sulle IBD e come si possa costruire un approccio più preciso.

Si tratta di una revisione narrativa di studi preclinici e clinici, non di un nuovo studio. Gli autori sostengono che l'infezione da C. difficile e le IBD siano meccanicisticamente diverse. Nel caso di C. difficile, l'FMT ripristina soprattutto la resistenza alla colonizzazione contro un singolo patogeno, quindi quasi qualsiasi donatore sano funziona. Le IBD non sono un'infezione, ma una complessa interazione tra microrganismi diversi e suscettibilità dell'ospite, per cui contano i ceppi specifici e le loro funzioni. Diversi prodotti biologici vivi a scopo terapeutico (LBP) commerciali, approvati o efficaci per C. difficile, non hanno raggiunto gli endpoint primari nella UC, anche quando era documentato l'attecchimento a livello di ceppo.

Quanto all'efficacia, una metanalisi di 12 studi con 550 partecipanti ha rilevato una remissione clinica più elevata con l'FMT rispetto al controllo nella UC (rischio relativo 1,79, IC 95% 1,13–2,84). Nella CD esiste un solo studio randomizzato, che ha valutato il mantenimento della remissione. La variabilità tra donatori sembra essere una delle principali cause di risultati incoerenti. In uno studio sulla UC con donatore singolo, 4 donatori su 8 hanno prodotto tutte le 6 remissioni, mentre 4 donatori utilizzati in 25 dei 51 riceventi non ne hanno prodotta nessuna. Un altro studio, con una selezione accurata dei donatori, ha comunque fallito. Le strategie con donatori combinati tendono a migliorare l'efficacia, ma rendono meno chiaro quali caratteristiche del donatore siano importanti. Le risposte sono state associate a taxa come Odoribacter, Faecalibacterium, Eubacterium hallii e Roseburia inulivorans, e all'assenza di Fusobacterium, Sutterella ed E. coli. Anche un prodotto liofilizzato ottenuto da donatori efficaci, somministrato dopo precondizionamento con antibiotici nello studio LOTUS, ha portato alla remissione.

Anche i fattori legati al ricevente e al protocollo influenzano gli esiti. Rispondevano più spesso i pazienti con malattia lieve e sinistra, calprotectina fecale più bassa e nessuna precedente terapia biologica o avanzata. Tendevano inoltre ad avere una maggiore ricchezza di specie al basale, sebbene l'attecchimento dei ceppi fosse più facile nei pazienti con minore diversità. La somministrazione per via colonscopica è sembrata più efficace rispetto ad altre vie, mentre l'effetto del precondizionamento antibiotico è dibattuto: la vancomicina ha migliorato l'attecchimento dell'LBP a base di spore SER-287, ma il prodotto ha comunque fallito sul piano clinico. La sola elevata densità batterica non ha ripristinato l'efficacia del donatore. Gli autori chiedono una caratterizzazione farmacocinetica e farmacodinamica standard per guidare il dosaggio degli LBP.

La revisione inquadra inoltre i patobionti delle IBD, come l'E. coli aderente-invasivo, come bersagli terapeutici. L'abstract indica dieta, xenobiotici e interazioni ceppo-specifiche con l'ospite come ulteriori leve. Le principali cautele sono che la maggior parte degli studi sull'FMT è piccola ed eterogenea, quindi è probabile che le dimensioni dell'effetto siano sovrastimate, e che i criteri ideali per il "superdonatore" e le regole di abbinamento tra LBP e ospite restino sconosciuti. Il testo fornito era troncato a metà della sezione sui patobionti, quindi i contenuti successivi non sono trattati qui.