Perché la medicina cardiovascolare deve essere ripensata a partire dalla biologia delle donne

La malattia cardiovascolare è la principale causa di morte nelle donne. Le donne vivono anche più a lungo degli uomini, ma hanno maggiori probabilità di sviluppare condizioni croniche e di convivere con una disabilità a lungo termine. Eppure i paradigmi di diagnosi, predizione del rischio e trattamento si basano soprattutto su studi in cui gli uomini sono sovrarappresentati. Questa Perspective di Nature Medicine, firmata da gruppi di Utrecht, Parigi e UCLA, sostiene che per colmare questo divario non basta arruolare più donne negli studi clinici: occorre comprendere la biologia che differisce tra i sessi.

Gli autori descrivono un circolo vizioso di disuguaglianza che si autoalimenta. Le donne si presentano più spesso con sintomi atipici come nausea, affaticamento e dolore tra le scapole. Più spesso hanno un'aterosclerosi diffusa e un'erosione della placca, che l'imaging convenzionale rileva con difficoltà. La troponina basale è più bassa nelle donne, per cui soglie uniformi possono nascondere un danno. Le soglie sesso-specifiche riclassificano circa cinque volte più donne che uomini, ma le differenze nei trattamenti e negli esiti persistono. Le donne sono sottorappresentate negli studi rispetto alla prevalenza della malattia e interrompono più spesso il trattamento, frequentemente a causa di reazioni avverse ai farmaci. Questo rende gli studi con una potenza statistica insufficiente per trarre conclusioni stratificate per sesso.

Anche la fisiologia è diversa. Le donne hanno una massa cardiaca inferiore di circa il 26% e una massa ventricolare sinistra inferiore di circa il 34%, con una frazione di eiezione più alta di circa il 2–7%. Presentano inoltre una durata del QRS più breve di 4–10 ms, un intervallo QT più lungo e arterie coronarie epicardiche più piccole anche dopo correzione per le dimensioni corporee. Un flusso ematico miocardico a riposo più elevato riduce la riserva di flusso coronarico misurata, senza una resistenza microvascolare peggiore. Gli autori propongono che un maggiore shear stress possa favorire placche diffuse, fibrose e soggette a erosione, e precisano che questa ipotesi non è ancora confermata. Le complicanze della gravidanza e la menopausa aggiungono rischio nel corso della vita.

Le condizioni a prevalenza femminile illustrano il divario di evidenze. La dissezione coronarica spontanea rappresenta l'1–4% delle sindromi coronariche acute, ma fino al 35% degli infarti nelle donne sotto i 50 anni, con una recidiva vicina al 10%. La sindrome di Takotsubo colpisce le donne in fino al 90% dei casi, con una mortalità intraospedaliera del 2–5% e recidive del 5–10%. Circa il 30–50% delle persone con angina non presenta una malattia coronarica ostruttiva, e i test invasivi rilevano disturbi vasomotori nel 70–90% di loro. I trattamenti per queste condizioni sono in gran parte estrapolati da quelli per la malattia ostruttiva.

Anche le risposte ai trattamenti sembrano differire in base al sesso. Le donne potrebbero trarre beneficio da dosi più basse di ACE-inibitori e sartani. Nello studio REBOOT, i betabloccanti sono stati associati a un rischio superiore del 45% di morte, nuovo infarto o ricovero per scompenso cardiaco nelle donne con frazione di eiezione preservata dopo infarto miocardico. Le analisi per sottogruppi suggeriscono che sacubitril–valsartan possa giovare alle donne con HFpEF più che agli uomini sugli esiti compositi di scompenso cardiaco, anche se ciò serve solo a generare ipotesi. La terapia di resincronizzazione cardiaca aiuta le donne con durate del QRS più brevi (130–149 ms) rispetto agli uomini. Le donne ricevono solo circa il 20–25% dei dispositivi di assistenza ventricolare sinistra e presentano più complicanze emorragiche e ictus.

La roadmap proposta riguarda diversi ambiti. La ricerca preclinica dovrebbe includere entrambi i sessi e usare modelli come i Four Core Genotypes, impiegare terreni privi di rosso fenolo e sottoporre a cariotipo le linee di iPSC. Gli approcci multi-omici dovrebbero servire a individuare meccanismi sesso-specifici; per esempio, una larga quota delle proteine circolanti (circa il 70% secondo i dati riportati) differisce in abbondanza tra donne e uomini, e la via di segnalazione del TGF-β è una candidata. Le soglie dei biomarcatori dovrebbero tenere conto del sesso, e i dispositivi dovrebbero essere riadattati o riprogettati per l'anatomia femminile, come il coronary sinus reducer e le strutture di supporto per la SCAD. Gli studi richiedono un arruolamento attento al sesso e analisi stratificate per sesso prespecificate, con emulazione di studi bersaglio (target trial emulation) per le terapie esistenti. Essendo una Perspective, si tratta di una sintesi narrativa, non di una revisione sistematica, e diversi meccanismi restano ipotesi.