La viloxazina a rilascio prolungato (ER) mostra un sollievo sostenuto dei sintomi dell'ADHD e nessun nuovo segnale di sicurezza in uno studio pediatrico a lungo termine

Perché è importante: l'ADHD è una delle condizioni neurocomportamentali più comuni dell'infanzia, con un'incidenza fino a circa il 10% dei giovani negli Stati Uniti, e un trattamento efficace può ridurne l'impatto sulla scuola, sulle relazioni e sugli esiti nelle fasi successive della vita. Gli stimolanti sono di solito la terapia di prima linea, ma sono sostanze controllate con rischi di uso improprio, e nel 2023 la FDA ha reso più rigorose le loro indicazioni in etichetta. I non stimolanti, come viloxazina ER (Qelbree), un inibitore selettivo del trasportatore della noradrenalina con attività serotoninergica, rappresentano un'alternativa. Poiché l'ADHD è una condizione cronica, i dati di sicurezza a lungo termine in bambini e adolescenti sono importanti.

Che cosa è stato studiato: questo studio di estensione di fase 3, in aperto, a dose flessibile (NCT02736656), si è svolto in 68 centri statunitensi dal 2016 al 2021. Ha arruolato giovani che avevano completato uno studio di fase 2 o uno dei quattro studi di fase 3 in doppio cieco, controllati con placebo, sulla viloxazina ER. Indipendentemente dal trattamento assegnato in precedenza, i partecipanti hanno iniziato viloxazina ER a 100 mg/die (bambini) o 200 mg/die (adolescenti) e sono stati titolati settimanalmente nell'arco di un periodo di ottimizzazione della dose di 12 settimane, fino a 400 mg/die per i bambini o 600 mg/die per gli adolescenti. Sono poi entrati in una fase di mantenimento proseguita fino all'approvazione da parte della FDA, per un massimo di 72 mesi. L'obiettivo primario era la sicurezza, valutata tramite eventi avversi, esami di laboratorio, parametri vitali, ECG, misure di crescita e la Columbia Suicide Severity Rating Scale, con le crisi epilettiche trattate come eventi di particolare interesse. L'efficacia (ADHD-RS-IV/5 e CGI-I) è stata misurata rispetto al basale dello studio in doppio cieco, usando dati osservati senza imputazione.

Risultati principali: su 1.100 partecipanti (646 bambini, 454 adolescenti; 66,5% maschi), il 58,3% è rimasto in trattamento per almeno 6 mesi, il 40,6% per almeno 12 mesi e il 25,0% per almeno 24 mesi. L'esposizione mediana è stata di 260 giorni (intervallo 1–1.896). Le dosi modali mediane sono state 300 mg/die nei bambini e 400 mg/die negli adolescenti. Gli eventi avversi che si sono verificati in almeno il 5% dei partecipanti sono stati rinofaringite (9,7%), sonnolenza (9,5%), cefalea (8,9%), riduzione dell'appetito (6,0%) e affaticamento (5,7%). La maggior parte degli eventi è stata lieve o moderata, il 3,9% ha riportato un evento grave e l'8,2% ha interrotto a causa di eventi avversi. Solo il 15,4% ha completato lo studio come previsto, e i motivi più frequenti di interruzione sono stati il ritiro da parte del genitore/tutore (26,3%) e il ritiro del partecipante (13,7%). I punteggi totali dell'ADHD-RS sono migliorati di 24,3 ± 12,0 punti al Mese 3, di 26,1 ± 11,5 al Mese 12 e di 22,4 ± 13,6 all'ultima visita dell'OLE.

Implicazioni e limiti: gli autori concludono che viloxazina ER è un'opzione a lungo termine generalmente ben tollerata ed efficace, senza nuovi problemi di sicurezza e con la possibilità di un ulteriore miglioramento oltre quello osservato durante il trattamento in doppio cieco. Valgono diverse cautele. Lo studio era in aperto e non controllato, quindi gli effetti del placebo e delle aspettative non possono essere separati da quelli del farmaco. Le analisi di efficacia hanno utilizzato solo dati osservati, perciò il beneficio apparentemente sostenuto potrebbe essere sovrastimato per effetto di sopravvivenza (survivorship), dato che i partecipanti che stavano meglio avevano maggiori probabilità di restare nello studio. L'attrito è stato elevato, in parte perché lo studio si è concluso per ragioni amministrative in concomitanza con l'approvazione della FDA. Lo studio è stato sponsorizzato da Supernus e diversi autori sono dipendenti dell'azienda. I risultati vanno valutati insieme a confronti diretti e controllati con altri trattamenti per l'ADHD.