L'uridina inverte l'invecchiamento riproduttivo nelle femmine di topo bloccando la ferroptosi negli ovociti

Con il ritardo sempre più frequente della maternità, il declino legato all'età nella qualità degli ovociti e nella riserva ovarica rappresenta una sfida clinica crescente. Le tecnologie di riproduzione assistita diventano meno efficaci con l'avanzare dell'età materna, principalmente perché non sono in grado di invertire il deterioramento fondamentale della biologia ovocitaria. Comprendere i fattori metabolici alla base di questo declino è quindi essenziale per sviluppare interventi efficaci.

Lo studio ha preso avvio da una rianalisi di dati metabolomici ovarici esistenti, confrontando topi giovani e anziani, che ha evidenziato una marcata riduzione dell'uridina e dei suoi metaboliti pirimidinici a valle nelle ovaie invecchiate. I ricercatori hanno quindi somministrato quotidianamente iniezioni intraperitoneali di uridina (ottimizzate a 10 mg/mL) a topi femmina anziani (48–56 settimane) per dieci giorni. La LC-MS/MS mirata ha confermato che i livelli di uridina nel plasma e nel tessuto ovarico erano stati significativamente ripristinati. In modo cruciale, le topi anziane trattate hanno mostrato un aumento del 74% nelle dimensioni delle cucciolate (mediana 5,44 vs. 3,13 cuccioli), dimostrando un miglioramento concreto della fertilità.

A livello ovocitario, la supplementazione con uridina ha recuperato in modo significativo molteplici caratteristiche dell'invecchiamento riproduttivo. I tassi di estrusione del primo globulo polare sono migliorati, la frammentazione degli ovociti è diminuita e il numero di ovociti ovulati con successo è aumentato. I tassi di anomalie del fuso sono scesi da circa il 56% a circa il 30%, i tassi di disallineamento cromosomico sono diminuiti da circa il 52% a circa il 23%, e la frequenza di aneuploidia è stata significativamente ridotta. L'uridina ha inoltre migliorato i tassi di fertilizzazione e lo sviluppo embrionale precoce—sia i tassi di formazione delle blastocisti che i punteggi di qualità sono migliorati. Esperimenti in vitro hanno confermato che questi benefici sono effetti diretti sugli ovociti, piuttosto che secondari a cambiamenti sistemici.

Per individuare il meccanismo molecolare, il team ha eseguito un'analisi microtrascrittómica del singolo ovocita, che ha messo in evidenza la soppressione della ferroptosi e il miglioramento della funzione mitocondriale come percorsi chiave modulati dall'uridina. I marcatori di ferroptosi—tra cui la perossidazione lipidica (4-HNE), l'accumulo di ferro e le specie reattive dell'ossigeno—erano elevati negli ovociti invecchiati e significativamente ridotti dopo il trattamento con uridina. Anche il potenziale di membrana mitocondriale e la produzione di ATP sono stati ripristinati. Utilizzando la Limited Proteolysis-Small Molecule Mapping (LiP-SMap) e la co-immunoprecipitazione, i ricercatori hanno identificato la proteina 1 di legame poly(rC) (PCBP1) come bersaglio di legame diretto dell'uridina. È noto che PCBP1 regola l'omeostasi intracellulare del ferro e la ferroptosi; il silenziamento mediato da siRNA di PCBP1 ha abolito gli effetti protettivi dell'uridina, confermandola come mediatore essenziale.

Questi risultati stabiliscono un nuovo asse meccanicistico—declino dell'uridina → compromissione della funzione di PCBP1 → ferroptosi incontrollata → deterioramento degli ovociti—come fattore trainante dell'invecchiamento riproduttivo. Posizionano inoltre la supplementazione con uridina come un intervento candidato sicuro e accessibile. È importante notare che l'uridina è già utilizzata clinicamente per alcuni disturbi metabolici, il che potrebbe facilitarne la traduzione in ambito clinico. Tuttavia, lo studio è interamente condotto su topi, e resta ancora da dimostrare se deficit equivalenti di uridina esistano nelle ovaie umane invecchiate e se la supplementazione produrrebbe benefici comparabili.