La Ricerca di Biomarcatori per le MII nel Regno Unito Mira a Decodificare Chi Risponde a Quale Biologico

La malattia infiammatoria intestinale (IBD) — che comprende il morbo di Crohn (CD) e la colite ulcerosa (UC) — colpisce milioni di persone nel mondo e comporta oneri personali ed economici enormi. I costi diretti annuali delle recidive gravi di IBD superano in media £10.500 per paziente nel Regno Unito, e circa un terzo dei pazienti con CD necessita di intervento chirurgico entro il primo decennio dalla diagnosi. Nonostante un arsenale in espansione di biologici e piccole molecole, circa il 40% dei pazienti non risponde agli antagonisti del TNFα in prima istanza, e fino al 46% dei responders iniziali perde efficacia nel tempo. Identificare chi risponderà a quale terapia — e perché — rimane una delle sfide più urgenti del settore.

Lo studio NAZA è uno studio di coorte prospettico multicentrico guidato dall'Università di Nottingham e co-finanziato da AstraZeneca, con reclutamento attivo presso 10 siti NHS Trust nel Regno Unito. La coorte di 240 partecipanti comprende 120 pazienti con CD, 80 pazienti con UC e 40 controlli non-IBD sottoposti a colonscopia. I partecipanti con IBD devono presentare una malattia attiva da moderata a grave confermata oggettivamente (mediante endoscopia, marcatori infiammatori o imaging) e devono iniziare o passare a un biologico con un nuovo meccanismo d'azione. Le terapie ammissibili comprendono agenti anti-TNFα e vedolizumab per la UC, e anti-TNFα, ustekinumab o upadacitinib per il CD.

Il campionamento avviene in tre momenti: al basale (pre-trattamento), al mese 3 e al mese 12. Ad ogni visita, i partecipanti forniscono campioni di sangue e feci. Le biopsie intestinali da tessuto infiammato e non infiammato vengono raccolte per via endoscopica al basale e, facoltativamente, al mese 12. L'obiettivo primario è il sequenziamento dell'RNA in bulk e a singola cellula sia delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sia delle cellule epiteliali intestinali, consentendo la dissezione simultanea dei fenotipi immunitari periferici e della biologia mucosale locale. Gli obiettivi secondari includono l'immunofenotipizzazione approfondita dei PBMC e, come obiettivo terziario, l'identificazione di biomarcatori non invasivi nel sangue o nelle feci che riflettano i meccanismi della malattia mucosale sottostante.

L'approccio multi-omico dello studio — che combina trascrittomica, proteomica, profilazione del microbiota e genetica — è progettato per stratificare i risultati in base allo stato di risposta al farmaco, rivelando quali vie biologiche si associano alla risposta o alla non-risposta a ciascuna classe terapeutica. Questo approccio potrebbe in ultima analisi consentire la stratificazione dei pazienti per endotipo molecolare anziché per solo fenotipo clinico, un obiettivo identificato come priorità assoluta dalla James Lind Alliance IBD priority-setting partnership del Regno Unito.

Per i lettori interessati alla longevità, l'IBD è sempre più riconosciuta come una condizione infiammatoria cronica con conseguenze sistemiche, tra cui l'invecchiamento biologico accelerato, l'aumento del rischio cardiovascolare e la disbiosi del microbiota intestinale — tutti ambiti centrali per la scienza della longevità. Un trattamento di precisione che raggiunga una remissione mucosale sostenuta potrebbe attenuare questi effetti a valle. I risultati dello studio saranno pubblicati su riviste peer-reviewed e presentati a conferenze internazionali. Il reclutamento è iniziato a dicembre 2022 ed è tuttora in corso.