I tumori nascondono sottocloni immunoevasivi occulti che sabotano l'immunoterapia oncologica

L'immunoterapia ha trasformato il trattamento del cancro, eppure le risposte complete rimangono rare. Una ragione fondamentale potrebbe essere l'eterogeneità genetica all'interno dei tumori: un singolo tumore può contenere più sottocloni geneticamente distinti, alcuni dei quali potrebbero essere meglio equipaggiati per eludere l'attacco immunitario rispetto ad altri. Fino ad ora, studiare questo fenomeno nei tumori umani è stato tecnicamente difficile, poiché isolare e propagare sottocloni individuali dal tessuto dei pazienti è estremamente complesso.

Questo studio, parte del progetto di riferimento TRACERx sull'evoluzione del cancro al polmone, ha sviluppato una nuova piattaforma di organoidi derivati dal paziente combinata con la co-coltura di cellule T, per valutare funzionalmente l'evasione immunitaria a risoluzione di singolo clone. I ricercatori hanno stabilito linee di organoidi da 11 regioni tumorali separate provenienti da tre pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, per poi isolare 81 sottoline clonali individuali per l'analisi.

Quando queste sottoline sono state co-coltivate con linfociti infiltranti il tumore (TIL) o cellule natural killer (NK), sono stati identificati sottocloni con capacità di evasione immunitaria in tutti e tre i pazienti. Aspetto cruciale, sottocloni evasivi e non evasivi sono stati trovati coesistenti all'interno dello stesso tumore, dimostrando che non tutte le cellule tumorali di un singolo tumore sono ugualmente in grado di sfuggire alla sorveglianza immunitaria.

I sottocloni con evasione immunitaria erano lignaggi geneticamente distinti con storie evolutive uniche, il che suggerisce che l'evasione immunitaria emerga attraverso traiettorie evolutive subclonali indipendenti, piuttosto che essere una proprietà uniforme dell'intero tumore. Ciò ha implicazioni di grande rilievo: l'immunoterapia potrebbe eliminare con successo i sottocloni non evasivi, lasciando però quelli evasivi a guidare la recidiva e la progressione della malattia.

Il principale limite è la ridotta dimensione del campione — tre pazienti — e il ricorso a sistemi di co-coltura ex vivo, che potrebbero non riprodurre fedelmente il complesso microambiente tumorale in vivo. Ciononostante, questa piattaforma offre un nuovo potente strumento per analizzare la biologia immunitaria del cancro e potrebbe orientare le strategie immunoterapeutiche di nuova generazione mirate alla diversità subclonale.