La perdita di TRPM7 innesca l'invecchiamento vascolare attraverso una via lattato-epigenetica

**Perché è importante:** L'invecchiamento vascolare precede e accelera l'invecchiamento sistemico, contribuendo all'ipertensione, all'aterosclerosi e alla mortalità cardiovascolare. Oltre il 60% degli adulti over 65 presenta marcatori subclinici di invecchiamento vascolare, eppure nessuna terapia è ancora in grado di agire sui meccanismi alla radice del problema. Questo studio individua un nuovo asse molecolare—TRPM7 → lattato → lattilazione di H3K18—che governa l'invecchiamento delle cellule endoteliali e potrebbe aprire nuove strade terapeutiche.

**Cosa è stato studiato:** I ricercatori hanno utilizzato modelli di invecchiamento replicativo di cellule endoteliali umane della vena ombelicale (HUVECs, passaggiate fino a p10), topi con knockout endotelio-specifico di TRPM7 (TRPM7ECKO) e tessuto aortico di topi di 5 mesi a confronto con topi di 26 mesi. Sono stati analizzati i livelli degli enzimi glicolitici, il lattato intracellulare ed extracellulare, la pan-lattilazione e specifici marcatori di lattilazione istonica (H3K18la, H3K9la, H4K12la). Gli esperimenti meccanicistici hanno incluso saggi ChIP, studi sulla traslocazione nucleare di p300, profilazione dell'espressione genica tramite RNA-seq ed esperimenti di recupero funzionale mediante supplementazione di lattato o inibizione di p21.

**Risultati principali:** Le cellule endoteliali senescenti hanno mostrato livelli ridotti di enzimi glicolitici (HK2, PFKFB3, LDHA), minori concentrazioni di lattato intra- ed extracellulare e una diminuzione della lattilazione globale delle proteine. Tra tutti i marcatori di lattilazione istonica analizzati, la lattilazione di H3K18 è risultata quella che declina più marcatamente con l'invecchiamento—sia nelle cellule in coltura sia nell'endotelio aortico di topi di 26 mesi. Anche l'espressione di TRPM7 si è ridotta con l'invecchiamento, sia in vivo sia in vitro. Il knockout endoteliale di TRPM7 in topi giovani (2–6 mesi) ha riprodotto i caratteri tipici dell'invecchiamento vascolare: aumento della colorazione SA-β-gal, ispessimento della parete aortica, frammentazione delle fibre elastiche, infiammazione vascolare (elevazione di MCP1 e CD45) e rimodellamento della matrice extracellulare (elevazione di Collagene III e MMP9), insieme a una ridotta densità vascolare nel cuore, nel fegato e nel muscolo. Sul piano meccanicistico, la perdita di TRPM7 ha ridotto il lattato e soppresso sia l'espressione sia la traslocazione nucleare di p300, l'enzima "scrittore" della lattilazione, determinando una riduzione della lattilazione di H3K18 a livello dell'intero genoma. Questo cambiamento epigenetico ha upregolato l'effettore della senescenza CDKN1A (p21) e downregolato i programmi genici legati all'angiogenesi. Il ripristino dei livelli di lattato o l'inibizione farmacologica di p21 ha corretto la senescenza prematura causata dalla deficienza di TRPM7.

**Implicazioni:** Lo studio stabilisce una catena meccanicistica che collega un canale ionico alla riprogrammazione metabolica e alla regolazione epigenetica dell'invecchiamento vascolare. Posiziona la lattilazione di H3K18 come un importante marcatore cromatininico anti-invecchiamento nelle cellule endoteliali e suggerisce che la supplementazione di lattato o le terapie mirate a p21 potrebbero ritardare l'invecchiamento vascolare. TRPM7 stesso, o nodi a valle come l'attivazione di p300, potrebbero rappresentare bersagli farmacologici.

**Limiti:** Lo studio si basa principalmente su topi maschi, il che ne limita la generalizzabilità. Le conseguenze trascrittomiche complete della perdita di lattilazione di H3K18 richiedono una caratterizzazione più ampia, e gli studi traslazionali su tessuto vascolare umano o campioni clinici devono ancora essere condotti.