Il Farmaco a Triplo Recettore Retatrutide Entra nel Primo Trial Dedicato al Meccanismo Renale

La malattia renale cronica colpisce oltre 800 milioni di persone nel mondo e, nonostante i progressi ottenuti con gli inibitori SGLT2 e gli antagonisti del recettore mineralcorticoide, il carico residuo di malattia rimane elevato. Retatrutide, un triplice agonista di prima classe dei recettori GIP, GLP-1 e del glucagone, ha dimostrato risultati impressionanti in termini di perdita di peso e benefici glicemici negli studi di Fase 2. Tuttavia, i suoi effetti sulla funzione renale hanno sollevato interrogativi meccanicistici: analisi precedenti hanno evidenziato un iniziale calo dell'eGFR seguito da un aumento al di sopra del valore basale, e l'albuminuria è diminuita — uno schema che non si adatta a una semplice spiegazione emodinamica e che potrebbe riflettere interazioni complesse tra variazioni della composizione corporea, ridistribuzione del tessuto adiposo e dinamiche glomerulari.

TRANSCEND-CKD (NCT05936151) è stato progettato specificamente per districare questi meccanismi. Si tratta di uno studio di Fase 2b, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, condotto in 42 centri in Canada, Italia, Spagna, Regno Unito e USA. Un totale di 146 partecipanti è stato randomizzato in rapporto 1:1 a retatrutide sottocutaneo una volta alla settimana (titolato fino a una dose massima tollerata di 12 mg) o a placebo corrispondente. La stratificazione è avvenuta in base allo stato di diabete mellito di tipo 2, alla categoria di eGFR (basata sulla cistatina C) e all'uso basale di SGLT2i. Tutti i partecipanti hanno ricevuto counseling sullo stile di vita in aggiunta al trattamento in studio.

L'endpoint primario è la variazione del GFR misurato tramite clearance dello iohexol dal basale alla settimana 24 — una tecnica gold standard che evita il confondimento della creatinina o della cistatina C dovuto alle variazioni della massa muscolare o della composizione corporea durante la perdita di peso. Gli endpoint secondari comprendono un protocollo di imaging renale insolitamente completo mediante MRI multiparametrica: flusso dell'arteria renale, indice di resistenza, velocità del flusso ematico, perfusione globale, volumi corticali e parenchimali, mappatura T1 per il danno tissutale e MRI BOLD per l'ossigenazione. Biomarcatori di danno glomerulare e tubulare (nephrin, KIM-1, NAG, LFABP, clusterina, IL-18) e i volumi del grasso perirenale e del seno renale completano il quadro meccanicistico.

Le caratteristiche basali rivelano una popolazione rappresentativa di malattia renale cronica: età media 65,1 anni, 45,2% di sesso femminile, peso medio 101,1 kg, BMI 35,7 kg/m², e mGFR medio di 49,3 mL/min/1,73m². In modo degno di nota, l'eGFR basato sulla cistatina C (49,6) era molto più vicino all'mGFR rispetto all'eGFR basato sulla creatinina (64,2), sottolineando l'importanza di utilizzare il GFR misurato in questa popolazione. Circa il 37,7% presentava diabete mellito di tipo 2, il 21,8% assumeva SGLT2i al basale e quasi tutti erano in terapia con ACE inibitori o ARB.

Lo studio è concepito come studio meccanicistico complementare a TRIUMPH-Outcomes, uno studio di Fase 3 sugli esiti cardiovascolari e renali il cui completamento è previsto per il 2029. Chiarendo se le variazioni dell'eGFR indotte da retatrutide riflettano un reale miglioramento della filtrazione, modifiche emodinamiche, artefatti composizionali o una decompressione del grasso perirenale, TRANSCEND-CKD mira a fornire il quadro biologico necessario per interpretare i dati sugli esiti clinici definitivi. Rappresenta inoltre la prima indagine sistematica dell'agonismo del recettore del glucagone sull'emodinamica renale nell'uomo — una via con una nota rilevanza fisiologica ma con un limitato studio clinico.