I difetti dei geni delle Treg determinano poliautoimmunità nella prima infanzia, e i farmaci mirati stanno migliorando il controllo della malattia

Le cellule T regolatorie sono la principale difesa del sistema immunitario contro l'autoreattività. Quando i geni del loro pathway sono alterati, ne derivano alcuni errori congeniti dell'immunità chiamati tregopatie, termine coniato nel 2018. La classificazione IUIS 2024 elenca difetti di FOXP3, IL2RA, IL2RB, CTLA4, LRBA, DEF6, NBEAL2, STAT3 con guadagno di funzione, BACH2, FERMT1 e IKZF1 con guadagno di funzione. Questi disturbi sono rari e clinicamente variabili, per cui spesso vengono riconosciuti tardi, e il ritardo può comportare un danno d'organo irreversibile.

Questa serie di casi retrospettiva, condotta in un reparto di immunologia pediatrica di Mumbai, in India, ha esaminato le cartelle di 26 pazienti con diagnosi genetica di tregopatia. Le varianti sono state classificate come patogenetiche o probabilmente patogenetiche secondo i criteri ACMG-AMP 2015. Sono stati esclusi i pazienti con varianti di significato incerto e senza una forte correlazione clinica. Dove disponibili, sono state utilizzate l'analisi di segregazione o studi funzionali con citometria a flusso. I pazienti sono stati raggruppati clinicamente in fenotipi ALPS-like, CVID-like o IPEX-like. L'analisi è stata esclusivamente descrittiva.

La coorte comprendeva 13 pazienti con deficit di LRBA, 5 con difetti di CTLA4 e 2 ciascuno con IPEX, deficit di CD25, STAT3 con guadagno di funzione e deficit di FERMT1. L'età mediana all'esordio era di circa 4 anni (intervallo da 2 giorni a 40 anni). Il ritardo diagnostico mediano era di 2 anni (intervallo da 1 mese a 27 anni). Era più lungo per il fenotipo CVID-like (2 anni), poi per quello ALPS-like (1,7 anni) e più breve per quello IPEX-like (10 mesi). Il rapporto maschi/femmine era 17:9, la metà dei pazienti era nata da genitori consanguinei e 8 avevano una storia familiare di autoimmunità o di morte correlata a infezioni. La citopenia autoimmune era la manifestazione più comune. Tra le altre figuravano epatite autoimmune, malattia infiammatoria intestinale, enteropatia, diabete di tipo 1, tiroidite, vasculite del sistema nervoso centrale, glomerulonefrite e dermatite. La maggior parte presentava linfoproliferazione. Tra i pazienti testati, 7/21 avevano ipogammaglobulinemia, 13/22 avevano sottopopolazioni B ridotte e 6/22 avevano conte di CD3 ridotte.

Prima della diagnosi, il trattamento consisteva in una combinazione di corticosteroidi, ciclosporina, azatioprina e rituximab. Dopo la diagnosi molecolare, 12 pazienti hanno iniziato inibitori di mTOR (sirolimus), 4 abatacept e 2 inibitori di JAK, con un migliore controllo dell'autoimmunità. Alcuni pazienti hanno ottenuto un controllo completo con sirolimus, mentre altri hanno avuto solo un controllo parziale o effetti collaterali come ipertrigliceridemia e infezioni. Cinque bambini sono stati sottoposti a HSCT e quattro stanno bene. Le tabelle dei singoli pazienti mostrano almeno due decessi, tra cui pazienti che avevano rifiutato il trapianto.

Gli autori concludono che un elevato indice di sospetto di malattia monogenica nella poliautoimmunità a esordio precoce può ridurre il ritardo diagnostico e che una terapia mirata al pathway può migliorare sostanzialmente gli esiti. Tra i limiti figurano il disegno retrospettivo, monocentrico e su piccola scala, i genotipi eterogenei, l'assenza di un gruppo di confronto e la mancanza di statistiche formali. Inoltre, il testo disponibile per questa sintesi era troncato, quindi la discussione e alcuni dettagli sugli esiti non hanno potuto essere esaminati.