L'inibizione del TNF Riduce le Emorragie Cerebrali nel Modello Murino di Immunoterapia per l'Alzheimer

**Perché è importante:** Le immunoterapie per l'Alzheimer approvate dalla FDA, come lecanemab e donanemab, rallentano il declino cognitivo ma comportano un rischio significativo di Anomalie di Imaging Correlate all'Amiloide (ARIA), in particolare lesioni emorragiche (ARIA-H). Le ARIA possono essere asintomatiche, ma possono evolvere verso gravi danni neurologici, limitando un uso clinico più ampio. Comprendere i meccanismi infiammatori alla base delle ARIA è fondamentale per rendere queste terapie più sicure.

**Cosa è stato studiato:** Ricercatori dell'Indiana University hanno utilizzato topi hAβSAA umanizzati di 19 mesi (portatori delle mutazioni svedese, artica e austriaca del gene App) per sviluppare un modello di ARIA-H. Gli animali hanno ricevuto 12 settimane di iniezioni intraperitoneali settimanali dell'anticorpo anti-Aβ 3D6 (10 mg/kg), con o senza iniezioni sottocutanee bisettimanali di XPro1595 (10 mg/kg), un inibitore selettivo del TNF solubile in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Sono stati confrontati tre gruppi: controllo IgG con soluzione salina, 3D6 con soluzione salina e 3D6 con XPro1595. Gli esiti comprendevano risonanza magnetica in vivo a 9,4T per il rilevamento di microemorragie, istochimica con blu di Prussia per i depositi di emosiderina, trascrittomica NanoString nCounter (pannelli di neuroinfiammazione e cardiovascolare), saggi proteici multiplex Meso Scale Discovery e immunoistochimica per microglia (IBA1, CD68, CD206), astrociti (GFAP), periciti (CD13), acquaporina (DP71) e amiloide (4G8, Congo red).

**Risultati principali:** La patologia ARIA-H è stata indotta con successo mediante somministrazione cronica di 3D6, validata sia dalle ipointensità alla risonanza magnetica sia dai depositi di emosiderina positivi al blu di Prussia. È importante sottolineare che l'angiopatia amiloide cerebrale (CAA) corticale significativa era in gran parte assente, il che suggerisce che la CAA possa rappresentare un fattore amplificatore del rischio di ARIA piuttosto che il suo driver primario. L'inibizione del TNF con XPro1595 ha ridotto significativamente le emorragie ippocampali rilevate con la colorazione al blu di Prussia, mentre il numero di emorragie corticali non si è ridotto e mostrava una tendenza all'aumento. I livelli di amiloide corticale (immunocolorazione 4G8) erano paradossalmente elevati nel gruppo 3D6:XPro, probabilmente a causa di un'alterazione dei meccanismi di clearance. Le differenze regionali nei marcatori di attivazione dei macrofagi (CD68, CD206) hanno ulteriormente distinto le risposte ippocampali da quelle corticali, indicando che la segnalazione TNF svolge ruoli anatomicamente distinti. L'analisi trascrittomica ha evidenziato variazioni nell'espressione genica correlate all'infiammazione, sebbene nessuna abbia superato la correzione FDR, verosimilmente a causa delle dimensioni limitate del campione.

**Implicazioni:** Questi risultati suggeriscono che l'inibizione del TNF possa offrire una protezione parziale contro le ARIA-H, in particolare nell'ippocampo, ma potrebbe interferire con i meccanismi di clearance dell'amiloide nella corteccia. Questa eterogeneità regionale rappresenta una considerazione critica per qualsiasi strategia terapeutica combinata. Il modello hAβSAA viene qui validato come piattaforma di ricerca sulle ARIA praticabile in topi anziani.

**Limiti:** Lo studio è stato condotto su un'unica linea di topi con una dimensione campionaria relativamente ridotta (N=22), e si sono verificati squilibri di sesso a causa di patologie da tumore ipofisario in alcune femmine. I risultati trascrittomici non hanno raggiunto la significatività statistica dopo la correzione per confronti multipli. L'anticorpo 3D6 è un analogo da ricerca e differisce dagli anticorpi utilizzati in clinica; inoltre, la finestra di trattamento di 12 settimane potrebbe non riprodurre pienamente l'esposizione cronica osservata nei trial sull'uomo.