Tirzepatide Offre Ampi Benefici Cardiometabolici al di Là della Perdita di Peso

Le malattie cardiovascolari rimangono la principale causa di morte a livello globale, responsabili di circa un terzo di tutti i decessi nel 2019, con un onere economico diretto e indiretto negli Stati Uniti superiore a 422 miliardi di dollari l'anno. In questo contesto, l'emergere di terapie basate sulle incretine con effetti cardiometabolici dimostrati ha suscitato un enorme interesse clinico. Questa revisione di Sattar e colleghi dell'University of Glasgow e di Eli Lilly sintetizza l'attuale corpo di evidenze sugli effetti di tirzepatide in molteplici domini cardiometabolici, attingendo ai dati di studi clinici randomizzati e controllati di fase 2 e fase 3 dei programmi SURPASS e SURMOUNT.

Tirzepatide è un'iniezione sottocutanea monosettimanale che agisce come agonista duale dei recettori GIP e GLP-1, producendo effetti sinergici o additivi sulla secrezione insulinica glucosio-dipendente, la soppressione del glucagone, il rallentamento dello svuotamento gastrico e la regolazione dell'appetito. Nel fondamentale studio di fase 3 SURMOUNT-1 (soggetti con obesità o sovrappeso senza diabete di tipo 2, 72 settimane), tirzepatide ha prodotto miglioramenti significativi rispetto al placebo nella pressione arteriosa sistolica, nella pressione arteriosa diastolica, nei trigliceridi e nella circonferenza vita. Benefici consistenti su SBP, DBP, HDL-C, LDL-C e trigliceridi sono stati replicati in SURMOUNT-3, SURMOUNT-4 e SURMOUNT-2 (la coorte con obesità e diabete di tipo 2), stabilendo un profilo lipidico e pressorio robusto e riproducibile in diverse popolazioni.

I dati sulla composizione corporea provenienti da un sottostudio DEXA di SURMOUNT-1 hanno rivelato che la massa grassa corporea totale media si è ridotta del 33,9% con tirzepatide rispetto all'8,2% con placebo (differenza stimata nel trattamento: −25,7%; IC 95%: −31,4 a −20,0). Il rapporto massa grassa/massa magra è sceso da 0,93 a 0,70 con tirzepatide rispetto a un calo da 0,95 a 0,88 con placebo, indicando un miglioramento significativo della composizione corporea al di là della semplice perdita di peso. I dati di risonanza magnetica provenienti dal sottostudio SURPASS-3 in pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato che tirzepatide ha ridotto il contenuto di grasso epatico del 4,71% rispetto al placebo (p<0,0001) versus insulina degludec, riducendo significativamente anche il volume del tessuto adiposo viscerale e del tessuto adiposo sottocutaneo addominale — parametri che invece aumentavano con insulina degludec.

I dati sugli esiti renali, sebbene ancora preliminari e in gran parte post hoc, sono particolarmente degni di nota. L'analisi pooled di SURPASS 1–5 ha mostrato una riduzione clinicamente significativa del rapporto albumina/creatinina urinaria (UACR) con tirzepatide rispetto ai comparatori, e un'analisi post hoc di SURMOUNT-2 ha confermato una riduzione dell'albuminuria senza effetti avversi sull'eGFR in pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale basale conservata. Il trial dedicato TREASURE-CKD (NCT05536804) valuterà prospetticamente gli effetti di tirzepatide sull'ossigenazione renale, l'infiammazione, la fibrosi e il flusso ematico renale in pazienti con malattia renale cronica con o senza diabete di tipo 2.

Il dato forse più rilevante riguarda la prevenzione del diabete. Nell'estensione triennale di SURMOUNT-1 condotta in adulti con prediabete e obesità, tirzepatide 15 mg ha ottenuto una riduzione media del peso corporeo di circa il 20%, mantenuta nell'arco di 3 anni, con una riduzione del 94% del rischio di progressione verso il diabete di tipo 2 rispetto al placebo (hazard ratio: 0,07; IC 95%: 0,03–0,17). Un motore di calcolo del rischio ASCVD validato, applicato post hoc ai dati di SURMOUNT-1, ha rilevato che i partecipanti trattati con tirzepatide presentavano una riduzione prevista del rischio ASCVD a 10 anni compresa tra il 16,4% e il 23,5% rispetto al basale, a fronte di un aumento del 12,7% nel gruppo placebo; i soggetti trattati con tirzepatide mostravano probabilità 2,4 volte maggiori (IC 95%: 1,7–3,5; p<0,001) di miglioramento del profilo di rischio ASCVD. I dati sugli esiti cardiovascolari definitivi di SURPASS-CVOT (diabete di tipo 2) e SURMOUNT-MMO (obesità senza diabete di tipo 2) sono attesi con grande interesse per confermare se questi miglioramenti negli endpoint surrogati si traducano in una riduzione degli eventi MACE.