Il tempismo è tutto: il trattamento senolitico ritardato inverte l'invecchiamento accelerato indotto dalle radiazioni

Chi sopravvive a un tumore sviluppa spesso fragilità, declino cognitivo e un'aspettativa di vita ridotta a distanza di anni dalla chemioterapia o dalla radioterapia, come se l'invecchiamento fosse stato accelerato. Le cellule senescenti sono tra i principali sospettati. Si tratta di cellule danneggiate che smettono di dividersi e secernono segnali infiammatori, e si stanno esplorando strategie senolitiche per eliminarle. Resta però senza risposta una domanda pratica: quando dovrebbe iniziare un simile trattamento? Questo studio pubblicato su Aging Cell verifica se il momento in cui si eliminano le cellule senescenti p16-positive determini l'efficacia dell'intervento.

I ricercatori hanno esposto topi di 6–8 mesi a irradiazione frazionata dell'intero corpo (3 × 3 Gy) e li hanno seguiti per tutta la vita. Hanno usato topi transgenici INK-ATTAC, nei quali il promotore di p16Ink4a controlla un costrutto della caspasi-8 attivato dal farmaco AP20187. Questo ha permesso di eliminare le cellule p16-positive a 1 mese oppure a 4 mesi dall'irradiazione. Gli esiti includevano: - sopravvivenza - un indice di fragilità basato su 30 parametri - test wire hang e RotaRod - test Y-maze e Stone T-maze

Le analisi dei tessuti hanno impiegato ibridazione in situ dell'RNA, foci di danno al DNA, profilo citochinico e chimica epatica.

La sola irradiazione ha ridotto la sopravvivenza mediana da 875 a 735 giorni (una riduzione del 16%; controlli sham n=37, irradiati n=38; p<0,0001). Ha inoltre accentuato la traiettoria della fragilità (confronto delle pendenze p<0,0001). I deficit motori sono comparsi a 10 mesi ma non a 4 mesi (RotaRod p=0,0128 vs. p=0,8719). I topi irradiati hanno trascorso meno tempo nel braccio nuovo del Y-maze (p=0,0157) e hanno commesso più errori precoci nello Stone T-maze (p<0,0001). I deficit motori e quelli nel Y-maze erano più evidenti nei maschi. Gli autori affermano che la perdita di sopravvivenza era dovuta principalmente alle femmine (da 884 a 814 giorni), con una riduzione minima nei maschi. Tuttavia, i valori riportati per i maschi (865 vs. 696,5 giorni) implicano un calo maggiore, per cui questa affermazione sulla sopravvivenza specifica per sesso è internamente incoerente nella fonte.

L'eliminazione precoce non ha funzionato. In una coorte di sole femmine, la sopravvivenza mediana era di 560 giorni per i topi irradiati e di 573,5 giorni con AP a 1 mese (p=0,9874). Anche fragilità, prestazioni nello Stone T-maze e nel Y-maze sono rimaste invariate. I dati sui tessuti aiutano a spiegarne il motivo. A 1 mese, i neuroni dell'ippocampo, le cellule endoteliali corticali e gli epatociti mostravano induzione di p21Cip1, danno al DNA associato ai telomeri e infiammazione, ma nessun aumento di p16. A 4 mesi, la positività a p16 era aumentata nelle cellule cerebrali ed epatiche. Anche trigliceridi epatici, ALT e AST erano elevati.

L'eliminazione ritardata, avviata 4 mesi dopo l'irradiazione, ha prodotto benefici. In una coorte separata, la sopravvivenza mediana per i due sessi combinati era di 725 giorni per i topi irradiati e di 786,5 giorni con AP. Questa differenza da sola non ha raggiunto la significatività (p=0,1668) e gli autori riferiscono che il beneficio sulla sopravvivenza era più evidente nelle femmine. La fragilità era inferiore a 14 mesi (p=0,0301) e a 17 mesi (p=0,0083). Le prestazioni al RotaRod sono migliorate (p=0,0013), così come la discriminazione nel Y-maze (p=0,0067). Gli autori riferiscono inoltre un ripristino dell'integrità della barriera emato-encefalica e un miglioramento della disfunzione metabolica epatica. Gli errori nello Stone T-maze non differivano in modo significativo rispetto ai controlli irradiati.

Il messaggio centrale è che l'efficacia dei senolitici può dipendere dal momento della somministrazione. All'inizio prevalgono le risposte di stress associate a p21, e rimuovere le cellule p16-positive ha poco su cui agire. Quando le cellule p16-positive si accumulano e sostengono infiammazione e disfunzione tissutale, eliminarle è utile. Le cautele sono rilevanti: - Si tratta di un modello murino di irradiazione dell'intero corpo che non riproduce la radioterapia clinica. - L'effetto sulla sopravvivenza nei due sessi combinati non era statisticamente significativo. - Gli effetti specifici per sesso variavano a seconda degli esiti.