A dieci anni di distanza, quasi tutti i segni distintivi dell'invecchiamento risultano collegati alle malattie polmonari croniche
A dieci anni dalla loro prima revisione, i ricercatori che studiano il polmone affermano che quasi tutti i segni distintivi dell'invecchiamento contribuiscono a BPCO, IPF e tumore del polmone, e i primi studi clinici stanno già iniziando a prenderli di mira.
Riepilogo
A dieci anni dalla loro revisione originale, gli autori aggiornano i tratti distintivi dell'invecchiamento polmonare e sostengono che quasi tutti i 13 tratti distintivi dell'invecchiamento riconosciuti contribuiscano a malattie polmonari croniche come la BPCO, la fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e il tumore del polmone. La disregolazione della matrice extracellulare, da loro proposta come tratto distintivo del polmone nel 2015, è oggi considerata parte integrante del quadro. Nella BPCO, le evidenze coinvolgono il danno al DNA, la disfunzione dei telomeri, le alterazioni epigenetiche e dei miRNA, l'alterazione della proteostasi, la modifica dell'autofagia e la percezione dei nutrienti guidata da mTOR. Il fumo di sigaretta e quello degli incendi boschivi accelerano questi processi. Le vescicole extracellulari e il microbioma sono temi emergenti, e i primi studi clinici stanno testando terapie come gli approcci mirati alla senescenza. In molti casi resta irrisolto se i tratti distintivi causino la malattia o ne siano una conseguenza.
Riepilogo Dettagliato
L'invecchiamento è il principale fattore di rischio per le malattie polmonari croniche, che nel 2017 hanno colpito più di 500 milioni di persone e sono la terza causa di morte. L'OMS prevede che la quota di persone con più di 60 anni passerà dal 12% al 22% tra il 2015 e il 2050. Le persone con più di 65 anni hanno un rischio di BPCO circa cinque volte superiore rispetto a chi ha meno di 40 anni. Questa revisione riprende l'articolo pubblicato dagli autori nel 2015 sull'European Respiratory Journal per chiedersi in che misura la biologia dell'invecchiamento spieghi le malattie polmonari.
Si tratta di una revisione narrativa, non di un nuovo studio. Gli autori si basano sul quadro ampliato dei 13 segni distintivi dell'invecchiamento e includono i risultati supportati da evidenze descrittive o genetiche provenienti da più coorti cliniche o da almeno due laboratori, oppure da modelli murini genetici o dal targeting farmacologico in animali malati. Segnalano più di 16.000 articoli su PubMed sull'argomento dal 2015. Distinguono inoltre l'invecchiamento polmonare biologico da quello cronologico, che riflette genetica, epigenetica, esposizioni ambientali, stile di vita e danni subiti nei primi anni di vita. Il testo disponibile per questo riassunto comprende l'introduzione e le sezioni sulla BPCO fino alla disregolazione del rilevamento dei nutrienti. Le affermazioni su fibrosi polmonare idiopatica (IPF), tumore del polmone, vescicole extracellulari, microbiota e studi clinici provengono solo dall'abstract.
Nella BPCO, descritta come una malattia da invecchiamento accelerato, gli autori riportano evidenze per la maggior parte dei segni distintivi. Il FEV1 diminuisce di 50–100 mL all'anno nella BPCO, contro circa 20 mL all'anno nelle persone sane. I geni di riparazione del DNA risultano alterati e l'emopoiesi clonale a potenziale indeterminato (CHIP) è più frequente. In uno studio prospettico, un accorciamento accelerato dei telomeri ha predetto una peggiore funzione polmonare nell'arco di 10 anni. Il lavoro epigenetico comprende pattern di metilazione condivisi tra il polmone fetale esposto al fumo e il polmone adulto con BPCO; inoltre, la perdita di PRMT7 ha ridotto l'enfisema nei topi. Diversi miRNA (miR-34a, miR-570) promuovono la senescenza attraverso la downregolazione della sirtuina-1. La proteostasi è alterata da stress del reticolo endoplasmatico, funzione proteasomica modificata e attività compromessa dell'immunoproteasoma. I risultati sull'autofagia sono contrastanti e possono dipendere dal tipo di cellula e dalla durata dell'esposizione. L'attività di mTOR è aumentata nella BPCO e induce senescenza nelle cellule muscolari lisce ed endoteliali. L'inibizione di mTOR ha protetto i topi esposti al fumo, e l'uso di metformina nei partecipanti a COPDGene è stato associato a una progressione più lenta dell'enfisema.
Il messaggio più ampio è che le malattie polmonari croniche condividono meccanismi comuni di invecchiamento, il che apre la strada a diagnostica e terapie condivise. Secondo l'abstract, l'esposizione al fumo accelera i cambiamenti legati all'invecchiamento e, nel tumore del polmone, l'invecchiamento contribuisce ad alterazioni genomiche, elusione immunitaria e resistenza ai trattamenti. I primi studi clinici stanno prendendo di mira segni distintivi come la senescenza cellulare.
Principali avvertenze: per molti segni distintivi non è chiaro se causino la BPCO o ne siano una conseguenza, e le evidenze genetiche nella BPCO sono limitate. Diversi risultati, come l'associazione con la metformina, sono osservazionali o provengono da modelli animali. La revisione non segue un metodo di ricerca sistematico.
Risultati Principali
- Nearly all 13 recognised hallmarks of ageing are implicated in chronic lung diseases including COPD, IPF and lung cancer.
- COPD shows accelerated decline: FEV1 falls 50–100 mL per year versus about 20 mL per year in healthy ageing.
- Smoke exposure drives DNA damage, telomere dysfunction, ER stress and senescence, and in utero smoke leaves COPD-like methylation patterns.
- mTOR activity is elevated in COPD; mTOR inhibition protected smoke-exposed mice, and metformin use was linked to slower emphysema progression.
- Early clinical studies are now targeting ageing hallmarks such as cellular senescence to reduce age-related lung pathology.
Metodologia
Revisione narrativa che aggiorna l'articolo del 2015 degli stessi autori, utilizzando il modello dei 13 segni distintivi dell'invecchiamento. Le evidenze incluse dovevano provenire da più coorti cliniche o da due o più laboratori, oppure essere supportate da modelli murini genetici o dall'intervento farmacologico mirato in modelli di malattia. Non viene descritta alcuna ricerca sistematica né alcuna sintesi quantitativa.
Limitazioni dello Studio
La revisione non chiarisce se molti dei segni distintivi (hallmark) causino la malattia o ne siano la conseguenza, e le evidenze genetiche nella BPCO sono limitate. Gran parte dei dati a supporto proviene da modelli animali, piccole coorti o associazioni osservazionali, come il risultato relativo alla metformina. Il testo fornito si interrompeva a metà della sezione sulla BPCO, quindi i dettagli su IPF, tumore del polmone, microbiota e studi clinici sono riassunti solo a partire dall'abstract.
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