Dieci Anni di PART: Ripensare i Grovigli Tau che Non Sono Alzheimer

**Perché è importante:** Milioni di adulti anziani accumulano grovigli neurofibrillari di tau nei lobi temporali mediali senza mai sviluppare placche amiloidi significative — il segno distintivo della malattia di Alzheimer. Per decenni questi casi sono stati classificati erroneamente o ignorati. Il framework PART, introdotto nel 2014, ha fornito a ricercatori e clinici un linguaggio comune per studiare questo fenomeno, ma sono rimaste aperte domande cruciali sulla sua natura, le conseguenze cliniche e il rapporto con l'Alzheimer. Questa autorevole revisione del 2025 — co-authored dai proponenti originali del PART — sintetizza un decennio di evidenze e propone affinamenti ai criteri originali.

**Cosa è stato studiato:** Si tratta di una revisione narrativa esaustiva di tutti i principali ambiti della ricerca sul PART pubblicata dal 2014 in poi, inclusi neuropatologia, correlati clinici, genetica ed epigenetica, neuroimaging (MRI, tau-PET), biomarcatori nei fluidi (CSF e sangue), epidemiologia e interazioni con co-patologie come la malattia a corpi di Lewy, l'encefalopatia da TDP-43 (LATE) e la malattia dei grani argirofili. Gli autori riesaminano criticamente e propongono aggiornamenti ai criteri diagnostici operativi del 2014.

**Risultati principali:** Il PART è definito dalla patologia tau del lobo temporale mediale (stadi di Braak I–IV) in assenza o quasi assenza di amiloide (fase di Thal 0–2, CERAD scarso o assente). Una caratteristica istologica costantemente osservata e potenzialmente distintiva è il coinvolgimento precoce sproporzionato del subcampo ippocampale CA2 — un pattern opposto al tipico Alzheimer, in cui CA2 è relativamente risparmiato fino agli stadi tardivi. Dal punto di vista genetico, i casi di PART sono arricchiti per l'aplotipo MAPT H1 e impoveriti di alleli *APOE* ε4 rispetto all'Alzheimer, a supporto di un processo biologicamente distinto. I segnali tau-PET nel PART tendono a concentrarsi nelle regioni temporali mediali e non seguono chiaramente gli schemi di stadiazione tau-PET consolidati per l'Alzheimer. Dal punto di vista clinico, la maggior parte dei casi di PART presenta una cognizione normale o lievemente compromessa, sebbene il PART ad alto stadio di Braak (III–IV) si correli con lievi deficit di memoria, in particolare in presenza di comorbidità. I biomarcatori nei fluidi rappresentano un ambito emergente: i rapporti di p-tau217 nel CSF e nel plasma possono aiutare a distinguere il PART dall'Alzheimer, ma non esistono ancora biomarcatori PART-specifici validati ante mortem.

**Implicazioni:** La revisione propone criteri PART rivisti che incorporano il coinvolgimento del subcampo CA2 come caratteristica di supporto, affinano le soglie amiloidi e forniscono indicazioni più chiare sulle esclusioni delle co-patologie. Gli autori sostengono che il PART possa rappresentare una caratteristica universale dell'invecchiamento cerebrale umano piuttosto che una malattia rara, con rilevanza clinica modulata dal carico patologico, dalle comorbidità e dalla riserva cognitiva individuale. Sono necessari biomarcatori migliori e studi di imaging longitudinali per monitorare il PART nei soggetti in vita.

**Limiti:** Poiché il PART rimane una diagnosi post mortem, tutti i correlati clinici e biomarcatori sono inferiti indirettamente. Una sovrapposizione significativa tra le modifiche neuropatologiche di basso livello dell'Alzheimer e il "possibile PART" crea ambiguità diagnostica. La variabilità inter-valutatore nella stadiazione precoce di Braak complica la riproducibilità tra i diversi studi.