Il Danno al DNA dei Telomeri Guida la Neurotossicità dell'Alzheimer — e i Farmaci a RNA Potrebbero Bloccarlo

Il morbo di Alzheimer (AD) è la principale causa di demenza negli anziani, tuttavia i suoi precisi meccanismi molecolari scatenanti rimangono ancora non completamente compresi. L'invecchiamento è il principale fattore di rischio, e il danno al DNA — in particolare a livello dei telomeri — si accumula con l'età ed è notoriamente difficile da riparare per le cellule. Questo studio ha indagato se la risposta al danno del DNA telomerico (tDDR) sia un contributo meccanicistico alla patologia dell'AD e se possa essere modulata terapeuticamente.

Utilizzando il modello murino 3xTg-AD, che riproduce sia la patologia delle placche di amiloide-β sia quella dei grovigli di tau, i ricercatori hanno rilevato marcatori di tDDR significativamente elevati nel tessuto cerebrale rispetto ai controlli wild-type. Hanno quindi esposto neuroni ippocampali primari di topo agli oligomeri di Aβ42 — ampiamente considerati la specie più neurotossica nell'AD — e confermato che questi oligomeri inducono specificamente foci di DDR a livello dei telomeri. Dal punto di vista meccanicistico, è stato riscontrato che Aβ42 altera l'omeostasi intracellulare del calcio attraverso un'attivazione aberrante dei recettori NMDA, che a sua volta incrementa le specie reattive dell'ossigeno (ROS). Poiché il DNA telomerico è ricco di guanina e accumula preferenzialmente lesioni ossidative come l'8-oxoguanina, queste lesioni indotte dai ROS si concentrano sui telomeri, attivando una segnalazione DDR persistente che la cellula non riesce a risolvere.

Il risultato terapeuticamente più significativo dello studio riguarda gli RNA non codificanti indotti dal danno telomerico (tdincRNA). Questi RNA vengono trascritti dai telomeri danneggiati e sono necessari per la piena attivazione della DDR. Il gruppo ha progettato oligonucleotidi antisenso (ASO) che bersagliano specificamente i tdincRNA e li ha testati sia su neuroni ippocampali primari di topo trattati con Aβ42 sia su neuroni corticali umani derivati da iPSC. Il trattamento con tASO ha ridotto la formazione di foci di DDR telomerica, diminuito i marcatori di neurotossicità e favorito la sopravvivenza neuronale. È importante sottolineare che il sequenziamento dell'RNA dei neuroni trattati con ASO ha rivelato il ripristino di pathway trascrizionali che erano stati sia alterati da Aβ42 sia trovati disregolati nel tessuto cerebrale post-mortem di pazienti umani affetti da AD — suggerendo una rilevanza funzionale al di là di un sistema modello.

Questi risultati definiscono una catena causale finora non riconosciuta: oligomeri di Aβ42 → disregolazione del calcio → aumento dei ROS → danno ossidativo al DNA telomerico → tDDR persistente → neurotossicità. Interrompendo questa cascata a livello dei tdincRNA mediante ASO sequenza-specifici, i ricercatori dimostrano una prova di principio per una nuova strategia terapeutica basata sull'RNA. Questo lavoro si inserisce nella precedente ricerca del gruppo, che ha dimostrato come i tASO possano sopprimere la tDDR in vivo nei topi in molteplici contesti correlati all'invecchiamento.

Il lavoro si distingue per il fatto di collegare i campi della biologia dei telomeri, della segnalazione del danno al DNA e della neurodegenerazione nell'Alzheimer, suggerendo che l'accumulo di danno al DNA telomerico associato all'invecchiamento non sia semplicemente un fenomeno secondario nell'AD, ma un attivo driver patogenetico che amplifica la tossicità di Aβ.